Familiární transthyretinová amyloidní polyneuropatie – expertní konsenzus a organizace péče v ČR

Letošní nový expertní konsenzus ke zlepšení diagnostiky familiární transthyretinové amyloidní polyneuropatie (hATTR-PN) zdůrazňuje nutnost pozorného sledování netypických případů neuropatie, znalost typických známek, naznačujících možnost přítomnosti hATTR-PN u nemocného („red flags“), holistického přístupu k diagnostice i vyšetřování suspektních jedinců a vzhledem k charakteru tohoto onemocnění též význam multioborové spolupráce specialistů při léčbě. Důležitá je i centralizace péče o pacienty s tímto vzácným onemocněním! Jak je tomu v České republice? Blýská se na lepší časy, co se týká úhrad péče?

Dle informací uvedených v doporučeních pro diagnostiku a léčbu (hATTR-PN), čerstvě vydaných mezinárodní pracovní skupinou tvořenou význačnými experty na amyloidózy ve spolupráci se zástupci farmaceutických firem věnujících se problematice hATTR-PN a Konsorciem pro výzkum amyloidózy (Consortium for Amyloidosis Research), je identifikace fenotypu hATTR-PN náročná, speciálně v neendemických regionech, k nimž patří i ČR. „Polyneuropatie je velmi častou patologií a lékaři musejí být velmi pozorní, aby netypické formy zaznamenali a diagnostikovali – co nejdříve a správně,“ zdůrazňuje MUDr. Stanislav Voháňka, CSc., MBA, z Neurologické kliniky LF MU a FN Brno, předseda Neuromuskulární sekce České neurologické společnosti. Neurologové, ale i praktičtí lékaři či kardiologové musejí být ve střehu, u těchto pacientů se může manifestovat heterogenní symptomatika a nemoc jedince také postihuje s proměnlivou závažností. „Stanovení chybné diagnózy, například diabetické neuropatie či chronické zánětlivé demyelinizační polyneuropatie – CIDP, není u hATTR-PN výjimkou,“ upřesňuje dále S. Voháňka a navazuje: „V neendemických oblastech v současnosti dochází k opoždění při stanovení správné diagnózy v rozmezí několika let, což může být s ohledem na riziko nevratného poškození organismu pacienta kritické.“ Toto diagnostické zpoždění je bohužel časté u řady vzácných onemocnění s nespecifickými projevy.

Expertní konsenzus 2020

Expertní konsenzus ke zlepšení diagnostiky hATTR-PN (J Neurol 2020; https://doi.org/10.1007/s00415-019-09688-0) uvádí best practices pro diagnostiku a léčbu tohoto onemocnění.

Skladba iniciálních příznaků hATTR-PN je poměrně variabilní, často k nim však patří senzorické symptomy, jako je bolest, parestezie a necitlivost dolních končetin, či autonomní dysfunkce (poruchy zažívání, erektilní dysfunkce, posturální hypotenze) nebo obecnější obtíže (únava, úbytek hmotnosti či vředy na chodidlech), jak zmiňují již Coutinho P et al. (Excerpta Medica 1980; 88–98) a Adams D et al. (Rev Neurol 2016;172:645–652). S progresí nemoci se objevuje i ztráta reflexů, redukce motorických funkcí a svalová slabost (Hawkins PN et al., Ann Med 2015;47:625–638; Coelho T et al., Muscle Nerve 2017;55:323–332).

Nástup symptomů před 50. rokem věku jedince odlišuje časnou formu hATTR-PN od pozdní, která je agresivnější a je i spojena s kratším přežitím (Adams D, Ther Adv Neurol Disord 2013;6:129–139). Klinické projevy jsou pestré a nespecifické – mohou zahrnovat neuropatickou bolest, poruchy rovnováhy, nečekaný úbytek tělesné hmotnosti či někdy oboustranný syndrom karpálního tunelu. V játrech vznikající dysfunkční amyloid se může deponovat i v myokardu, ve sklivci či v ledvinách. Kardiologické projevy hATTR-PN jsou v čase diagnózy asymptomatické, objevují se však až u 72 % pacientů při zobrazovacím vyšetření srdce (Koike H et al., Amyloid 2011;18:53–62). Kardiologický fenotyp je spojen s progresivní infiltrací myokardu a poruchami denervace vedení vzruchu a také srdečního rytmu.

Česko je neendemické

„Na Zemi se nachází několik endemických oblastí, například Portugalsko, Japonsko, Švédsko či Brazílie, s vysokou penetrací hATTR-PN a poměrně typickými klinickými projevy této nemoci u pacienta. Česká republika je oblastí neendemickou,“ podotýká S. Voháňka. V neendemických regionech se hATTR-PN vyskytuje ve 4 fenotypech (Adams D et al., Curr Opin Neurol 2012;25:564–572; Adams D et al., Amyloid 2012;19 Suppl 1:61–64) a iniciální diagnostika zde nebývá nijak výjimečně chybná. Plných 52–77 % případů se zde objevuje bez jakéhokoliv výskytu hATTR-PN v rodinné anamnéze a též projevy této polyneuropatie jsou poměrně proměnlivé. Existují data o tom, že o hATTR-PN se v neendemických regionech uvažuje pouze při 26–38 % iniciálních vyšetřování (Cappellari M et al., J Peripher Nerv Syst 2011;16:119–129). Ve 20–40 % případů před určením správné diagnózy dochází až k několika nesprávným pokusům o její stanovení (Cortese A et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry 2017;88:457–458; Théaudin M et al., Eur J Neurol 2019;26:497–e36).

„Na hATTR-PN je třeba ve zvýšené míře myslet především u pacientů s progresivní a invalidizující polyneuropatií. O této amyloidóze by se mělo uvažovat hlavně u jedinců, kteří trpí neuropatií a současně se u nich vyskytuje nejméně jeden z dalších varovných příznaků (tzv. red flags): rodinná anamnéza hATTR-PN, časná autonomní dysfunkce, potíže s trávením, nedobrovolné rychlé hubnutí, renální abnormality, zákal sklivce, kardiomyopatie či jiné srdeční poruchy (speciálně pokud zmíněné obtíže nedostatečně reagují na předchozí léčbu),“ doporučuje S. Voháňka.

Pro detekci souvisejících orgánových poškození (kromě nervové tkáně) je důležité též vyhodnotit stupeň progrese nemoci – tyto patologie mohou být sice latentní, mohou však potenciálně mít podstatné následky, ať by se již jednalo o srdeční blokádu, restriktivní kardiomyopatii, glaukom či renální insuficienci. Průměrná doba přežití pacientů od nástupu onemocnění hATTR-PN činí 6–12 let a častou příčinou úmrtí bývá právě postižení srdce (Koike H et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012;83:152–158).

Diagnostické prostředky

Podle S. Voháňky jsou u hATTR-PN k dispozici dvě hlavní kategorie diagnostických nástrojů – genetické sekvenování, vyhledávající relevantní „amyloidogenní“ varianty genu pro TTR, a metody detekující depozita amyloidu ve tkáních, zahrnující klasickou biopsii a v poslední době i scintigrafii s kyselinou difosfono-1,2-propanodikarboxylovou (DPD), hydroxymetylendifosfonátem (HMDP) nebo pyrofosfátem (PYP). Důležitým nástrojem při identifikaci amyloidové neuropatie je biopsie ze slinných žláz, kůže, nervové tkáně či – méně často – abdominálního tuku. Diagnostická senzitivita po odběru kožního bioptického vzorku o průměru 3 mm na dolní končetině činí 70 % (Ebenezer GJ et al., Ann Neurol 2017;82:44–56; Chao CC et al., Ann Neurol 2019;85:560–573) a pro spolehlivou detekci amyloidu s příslušným barvením je třeba miniinvazivně odebrat alespoň 2 vzorky. Odhalení depozit amyloidu může být nicméně náročné i pro zkušeného odborníka a negativní výsledek analýzy bioptického vzorku by tak neměl automaticky znamenat vyloučení hATTR-PN (Luigetti M et al., Neurol Sci 2013;34:1057–1063; Plante-Bordeneuve V et al., Neurology 2007;69:693–698).

„Autonomní dysfunkce se objevují u cca 73 % pacientů trpících hATTR-PN a postihují především střevo, svěrač močového měchýře, genitálie a kardiovaskulární systém,“ říká S. Voháňka s tím, že k hodnocení neuropatie se i u tohoto onemocnění využívá skóre NIS (Neuropathy Impairment Score), škála RODS (Rasch-built Overall Disability Scale), test Sudoscan, Compound Autonomic Dysfunction Test, vyšetření poruch srdečního rytmu a jiné. Postižení myokardu se hodnotí stanovením skóre dle New York Heart Association (NYHA), elektrokardiograficky (EKG), multimodální echokardiografií srdce, magnetickou rezonancí (MR) či změnami body mass indexu (mBMI).

Progrese onemocnění by se měla u pacientů s potvrzenou diagnózou hATTR-PN průběžně monitorovat každých 6–12 měsíců (Adams D et al., Ther Adv Neurol Disord 2013;6:129–139).

Včasná diagnostika a terapie

Nejpřínosnější léčbou je pro pacienty především časná terapie modifikující nemoc (Adams D et al., N Engl J Med 2018;379:11–21; Benson MD et al., N Engl J Med 2018;379:22–31), a ke stanovení diagnózy by tedy mělo dojít co možná nejdříve. Pro jejich rodinné příslušníky se též doporučuje genetické poradenství a edukace o léčebných možnostech.

Holistický přístup k vyšetřování by měl zahrnovat konzultace s více specialisty – neurology, kardiology, oftalmology a eventuálně i gastroenterology a nefrology. Rychlé a správné stanovení diagnózy hATTR-PN umožňuje včasné podání léčby, což může příznivě ovlivnit další progresi onemocnění.

hATTR-PN v Čechách a na Moravě

„Optimálním způsobem práce s pacienty trpícími hATTR-PN je centralizovaná péče, nicméně v České republice tato centralizace prozatím neprobíhá zcela optimálně,“ je přesvědčen S. Voháňka. Specializovaných pracovišť je sice dostatek v podobě sítě neuromuskulárních center, ustanovených Českou neurologickou společností ČLS JEP (a působících při fakultních nemocnicích), jakož i dvou certifikovaných center evropské úrovně, zařazených do European Reference Network for Rare Neuromuscular Diseases (FN Motol a FN Brno, s dalšími dvěma centry aktuálně ve fázi schvalování), avšak zbývá prosadit podporu ze strany plátců péče tak, aby centra mohla efektivně fungovat, centralizovat pacienty a poskytovat jim potřebnou a žádoucí multidisciplinární péči.

Důležitá je samozřejmě i edukace lékařů o vzácných nemocech a „red flags“ existujících u vzácných onemocnění. Jde o běh na dlouhé trati, který vyžaduje opakované kampaně a vzdělávací akce, organizační schopnosti a trpělivost. A také správnou komunikaci nejen s pacienty, ale i s kolegy napříč obory. Kardiologové jsou zpravidla dobře informováni, že objeví-li se kombinace hypertrofické kardiomyopatie s polyneuropatií, měli by zbystřit a uvažovat o hATTR-PN. V jiných odbornostech, kde není kombinace příznaků tak nápadná nebo častá, může být schopnost záchytu horší. Péče pak musí být každopádně interdisciplinární, a tu jsou schopna poskytnout na špičkové úrovni právě centra. „Neurologie se za posledních dvacet let úžasně rozvinula a je nyní schopna léčit a vyléčit řadu onemocnění. Tento pokrok však musí být následován i schopností zdravotních systémů hradit komplexní péči a krýt i související náklady, nejen na léčiva, ale i na výkony zdravotníků, použití techniky a specializovaná vyšetření,“ míní S. Voháňka.

Bdělost – včasná diagnostika – účinná léčba

Pátrání po vzácných nemocech včetně amyloidózy hATTR-PN (a úspěch léčby ještě předtím, než depozita amyloidu ireverzibilně poškodí tkáně a orgány) tak závisí nejen na znalostech a bystrosti terénních neurologů, nýbrž i na schopnosti systému tyto pacienty ve fázi suspektního nálezu efektivně centralizovat a zavčas diagnostikovat. Neurologové by si měli povšimnout „red flags“ a pacienta odeslat do příslušného centra, které je schopné provést odpovídající diagnostiku. Jednání neurologických odborných společností se zdravotními pojišťovnami probíhají, ale zatím nebylo dosaženo jakéhokoliv hmatatelného pokroku. Bez podpory centralizace péče o vzácná onemocnění nelze na tomto poli dosáhnout jakéhokoliv smysluplného pokroku a tito nemocní budou nadále na okraji zájmu.

„Zvyšování povědomí o vzácných nemocech je velmi důležitým úkolem jak pro specializovaná centra, tak i pro pacientské organizace. Přestože v neurologických ambulancích je nejčastější diabetická a alkoholická neuropatie, neměla by diferenciální diagnostika hATTR-PN lékařům činit žádné zásadní problémy,“ konstatuje závěrem S. Voháňka.

(red)