Familiární transthyretinová amyloidní polyneuropatie na Slovensku

Familiární transthyretinová amyloidní polyneuropatie (hATTR-PN) je vzácné onemocnění, které vzniká působením abnormálně prostorově uspořádané bílkoviny transthyretinu (TTR), již produkují jinak zdravá játra, přičemž vznikající amyloid se ukládá v periferních nervech a vede k jejich destrukci. Familiární typ této nemoci vykazuje autosomálně dominantní dědičnost. Existuje i sporadická forma s de novo mutací genu TTR. V dospělosti se hATTR-PN manifestuje jako těžká a rychle progredující senzitivní, motorická a vegetativní polyneuropatie.

„V rozvinutém stadiu polyneuropatie se objevují těžké neurologické příznaky – výraz chabé parézy, svalstvo je globálně výrazně atrofické, přítomné jsou těžké poruchy citlivosti pro všechny kvality čití a výrazné projevy vegetativní dysfunkce s orgánovými příznaky. Prognóza neléčeného onemocnění byla donedávna infaustní,“ vysvětluje P. Špalek kolegům v přednáškovém sále pražského Kongresového centra a zmiňuje účinný lék, který byl jako vůbec první uveden na trh a jehož účinek dokáže nemoc přinejmenším efektivně brzdit u většiny pacientů – tafamidis, jenž působí jako specifický stabilizátor TTR, zabraňuje jeho transformaci na defektní amyloid a ukládání do nervové tkáně.

Diagnostikovať čo najskôr!

„Kromě brzkého stanovení správné diagnózy je pro osoby s touto vzácnou nemocí samozřejmě zásadní i včasná a efektivní léčba,“ říká P. Špalek a přibližuje úspěchy slovenských lékařů při odhalování tohoto vzácného onemocnění: „Na Slovensku evidujeme celkem 16 diagnostikovaných pacientů – 7 symptomatických a 9 presymptomatických. Jedna rozvětvená rodina vykazuje early-onset formu hATTR-PN (10 jedinců v pěti generacích – 7 symptomatických osob, z nichž 2 doposud žijí, a 3 osoby presymptomatické), vyvolanou vzácnou mutací Val71Ala (aminokyselina valin je v rámci genu TTR nahrazena alaninem), která se vyskytuje víceméně již jen ve Francii a Španělsku, a tři rodiny s late-onset formou (s mutací Val30Met, Val50Met, respektive Ile27Val), u nichž se onemocnění manifestovalo okolo 60. roku (a pacienti jsou stále mobilní i ve věku > 65 let).“

U osob s early-onset formou hATTR-PN stojí v popředí především příznaky postižení tenkých nervových vláken (bolesti, nepříjemné parestezie) a vegetativních vláken (obstipace střídaná s průjmy a erektilní dysfunkce). Charakteristické je, že polyneuropatie u hATTR-PN rychle progreduje a donedávna nastávalo úmrtí těchto pacientů do 10 let od prvních příznaků.

„Při stanovování diagnózy nám u těchto pacientů velmi pomohlo důsledné sledování rodinné anamnézy – v uvedené rodině s early-onset formou hATTR-PN jsme se dopátrali u předků stižených neuropatií nevyjasněných úmrtí okolo 40. roku věku. A u jednoho pacienta s late-onset formou jsme zjistili úmrtí jeho otce ve věku 67 let po diagnóze hATTR-PN ve věku 62 let. I díky tomu jsme u nemocného i jeho dcery mohli genetickou analýzou potvrdit mutaci genu TTR a zařadit je do programu pro transplantaci jater, respektive farmakoterapii. Syn patogenní mutaci nevykazuje,“ sděluje podrobnosti o těchto případech P. Špalek.

Jakých neuropatií si všímat?

Klinický vývoj hATTR-PN se dělí do 5 funkčních stadií:

• Stadium 0: Presymptomatičtí pacienti bez subjektivních obtíží a s neurologickým i EMG nálezem v normě (hATTR-PN je možné u nich odhalit pouze detekcí patogenní amyloidogenní mutace v genu pro transthyretin).
• Stadium 1: Senzitivní iritační a zánikové obtíže (bolesti a poruchy termické citlivosti z postižení tenkých nervových vláken, bez motorických příznaků, svalová síla i senzitivní neurogram v normě) plus první vegetativní příznaky (časná nasycenost, hubnutí, poruchy střevní motility, erektilní dysfunkce).
• Stadium 2: Motorické příznaky, svalová slabost na horních i dolních končetinách, senzitivní poruchy pro všechny kvality, zvýraznění vegetativních příznaků (hlavně u early-onset formy).
• Stadium 3a: Výrazně progredují motorické, senzitivní i vegetativní příznaky – svalová slabost pacienty omezuje a jsou nuceni pomáhat si při chůzi oporou, dochází k výrazné globální atrofizaci svalstva.
• Stadium 3b: Výrazná je celková svalová slabost, chůze je možná jen se dvěma francouzskými holemi, svalstvo je globálně výrazně atrofické, pacient trpí silnými neuropatickými bolestmi, zaznamenává těžké poruchy citlivosti a dochází ke kachektizaci (z malabsorpce a malnutrice) – u early-onset formy vede vegetativní dysfunkce i k orgánovým příznakům.
• Stadium 4: Terminální stadium – pacienti jsou imobilní, upoutaní na lůžko, s těžkou kvadruparézou až kvadruplegií, extrémní kachexií, a různými orgánovými selháními i sekundárními komplikacemi, jakož i špatným psychickým stavem (hluboká deprese, suicidální sklony).

„Ve Slovenské republice se nám podařilo zachytit i nositelku nedědičné sporadické formy hATTR-PN (ročník 1946), i když diagnostika tohoto podtypu je poměrně komplikovaná, jelikož je spojen se vzácnými fenotypy polyneuropatií, jejichž rozvoj je navíc typicky velmi pozvolný. A vegetativní příznaky při něm často úplně chybějí. Poruchu jsme určili jako axonální senzitivně-motorickou polyneuropatii středního stupně a patogenní de novo mutaci v heterozygotním stavu potvrdili genetickou analýzou,“ popisuje P. Špalek.

Familiární transthyretinová amyloidní polyneuropatie (hATTR-PN)

Nosiči vrozených patogenních amyloidogenních mutací disponují cirkulující variantou abnormálního transthyretinu od svého fetálního období, avšak až do dospělosti bez vytváření amyloidních depozit a bez symptomatického onemocnění. Proto se předpokládá, že vývoj familiární transthyretinové amyloidní polyneuropatie je pravděpodobně spojen s biochemickými faktory stárnutí. Účinek na klinickou expresivitu patogenních mutací v genu TTR mají epigenetické mechanismy a vnější vlivy. Mezi jednotlivými amyloidogenními mutacemi jsou rozdíly a vysoký index klinické manifestace mají presymptomatičtí sourozenci manifestních pacientů. A ve světě jsou dokonce vzácně zaznamenány i rodiny s výskytem early-onset i late-onset formy nemoci.

„Každopádně je velmi důležité tuto nemoc jakéhokoliv typu u osoby s neuropatií včas rozpoznat a následně co nejdříve léčit. Je ovšem třeba myslet na to, že ve zřídkavých případech může být fenotypická exprese hATTR-PN predominantně kardiální, což může způsobovat diagnostické obtíže. V této situaci je nutné amyloidní kardiomyopatii diferenciálně diagnosticky odlišit od kardiomyopatií jiné etiologie, jak k tomu došlo u jednoho ze slovenských nemocných. A co se týká léčby – oproti někdejšímu náročnému řešení cestou transplantace jater je komfortní a účinná farmakoterapie hATTR-PN již k dispozici. Máme s ní dobré zkušenosti i na našem pracovišti u 29letého pacienta,“ informuje přítomné kolegy P. Špalek v závěru svého sdělení a zmiňuje i doporučení pro diagnostiku a léčbu tohoto onemocnění (Ando Y et al., Guideline of transthyretin-related hereditary amyloidosis for clinicians, Orphanet J Rare Dis 2013;8:31; doi.10.1186/1750-1172-8-31).

Letos byl vydán i expertní konsenzus ke zlepšení diagnostiky hATTR-PN (J Neurol 2020; https://doi.org/10.1007/s00415-019-09688-0).

(red)