Jak odhalovat familiární transthyretinovou amyloidní polyneuropatii (hATTR-PN)?

Během 33. českého a slovenského neurologického sjezdu prezentoval na kazuistice vůbec prvního diagnostikovaného rakouského pacienta s familiární transthyretinovou amyloidní polyneuropatií (hATTR-PN) zkušenosti našich jižních sousedů s odhalováním a léčbou tohoto vzácného onemocnění Ao. Univ.-Prof. Dr. Wolfgang Löscher z Kliniky neurologie Lékařské univerzity v rakouském Innsbrucku. Sdělil cenné informace i pro české neurology!

Familiární transthyretinová amyloidní polyneuropatie (hATTR-PN) je vzácné dědičné onemocnění, při němž se v periferních nervech i dalších orgánech deponuje v játrech vznikající defektní amyloid, který vede k závažným zdravotním komplikacím a bez léčby nevyhnutelně i k úmrtí pacienta. V dospělosti se hATTR-PN manifestuje jako těžká a rychle progredující senzitivní, motorická a vegetativní polyneuropatie. Nemoc přitom není snadné správně diagnostikovat – z důvodu překryvu symptomů nebývá nikterak vzácná záměna za chronickou zánětlivou demyelinizační polyneuropatii (CIDP), AL amyloidózu, paraneoplastickou neuropatii, Charcotovu-Marieovu-Toothovu nemoc, lumbální spinální stenózu nebo alkoholickou či diabetickou polyneuropatii.

„Familiární transthyretinovou amyloidní polyneuropatii opravdu není snadné odhalit, a i my jsme u prvního rakouského pacienta primární diagnózu stanovili nesprávně. Na hATTR-PN jsme poté přišli víceméně náhodně,“ zahajuje své sdělení W. Löscher a pokračuje v líčení dobrodružné cesty rakouských neurologů ke správné diagnóze.

Dobrodružství začíná prozaicky

Nemocným byl 65letý muž, který byl lékařem vyšetřen již v roce 2015 s „klasickými“ příznaky neuropatie – hyperestezií/dysestezií na dolních končetinách (DK) do výše kotníků, dnou, pozitivitou Rombergerovy zkoušky, absentním kotníkovým reflexem a oboustrannou lehkou slabostí extenzorů prstů DK (MRC 5). Standardním vyšetřením byla potvrzena senzorická neuropatie se dvěma možnými příčinami – deficitem vitaminu B₁₂ (zvýšená hladina homocysteinu a holotranskobalaminu), nebo monoklonální gamapatií IgA kappa (při normálním poměru kappa/lambda). Nemocnému byla stanovena diagnóza distální symetrická axonální senzorická neuropatie a byla mu podána parenterální substituce vitaminu B₁₂ s kontrolou za 6 měsíců.

Po půlroce byl nicméně při kontrole stav nemocného nezměněn a bylo rozhodnuto o další kontrole příznaků za dalších 6 měsíců. Pacient se však k lékaři dostavil až za 12 měsíců a vykazoval dramatickou změnu stavu – prudké zhoršení dny, symetrické snížení svalové síly na horních končetinách (HK) i nohou (MRC 3 a 4 LL), svalovou atrofii, deficit velkých a malých nervových vláken DK i HK a úbytek tělesné hmotnosti (o 12 kg). Vyšetřením vodivosti nervů bylo zjištěno, že se u tohoto zhoršení neuropatie stále jedná o axonální postižení.

„V této fázi jsme již věděli, že rozhodně nejde o deficit vitaminu B₁₂, a v rámci diferenciální diagnostiky jsme začali uvažovat o vaskulitidě či AL amyloidóze,“ říká W. Löscher a přiznává: „Skutečná příčina obtíží – hATTR-PN – nám na mysl prozatím nepřišla.“ Možná i proto, že obraz příznaků je u tohoto vzácného onemocnění poměrně nespecifický a pacient až mnohem později uvedl operaci bilaterálního syndromu karpálního tunelu před 20 lety, což by mohlo být určitým vodítkem, neboť rozhodně neměl kancelářské zaměstnání.

Biopsie mnohé (někdy i vše) napoví

Lékaři v Innsbrucku tedy po diskusích se specialisty o nejvhodnější cílové struktuře pro biopsii přikročili k odběru vzorku nervové tkáně (byť například nejvyšší koncentrace amyloidových depozit se u nemocných nachází ve slinných žlázách a analýza abdominálního tuku oproti ostatním amyloidózám zase vykazuje 80% senzitivitu pro potvrzení hATTR-PN) a analýzou pod barvením toluidinovou modří zjistili redukci nervové tkáně a odhalili i depozita amyloidu v cévách a nervech (amyloidové fibrily byly následně potvrzeny i po barvení kongo červení a elektronovou mikroskopií). „Nicméně stále jsme ještě neznali konkrétní typ deponovaného amyloidu, a nemohli jsme proto korektně zpřesnit diagnózu,“ pokračuje v rozplétání tohoto případu W. Löscher a dodává: „S tímto určením nám pomohli vídeňští kolegové, kteří provedli specifická barvení pro různé typy amyloidů a potvrdili u našeho nemocného pozitivitu na defekt TTR, a nikoliv AL amyloidózu, což pro nás bylo samozřejmě velkým překvapením.“ Následně bylo provedeno genetické vyšetření a odhalena patogenní genová mutace (přehled známých mutací genu pro TTR je k dispozici na webu amyloidosismutations.com). V diagnostice je možné využít i hmotnostní spektroskopii (Gertz MA et al., Brain Behav 2019).

„Vypadá to, že není čím se po absolvování všech těchto slepých uliček chlubit, náš diagnostický proces dospěl ke správnému výsledku s opožděním přesně 1,7 roku,“ rdí se W. Löscher, avšak s určitým uspokojením připomíná: „Není ovšem výjimkou, že se hATTR-PN u pacientů odhalí až po několika letech od nástupu příznaků a střední doba do stanovení správné diagnózy se globálně stále ještě pohybuje kolem 3 let.“ Vzhledem k poměrně rychlé progresi tohoto onemocnění je však třeba jej diagnostikovat co nejdříve a podat nemocným účinnou léčbu. Kromě transplantace jater,  doposud využívané v endemických oblastech, je k dispozici i účinná perorální léčba a tafamidis, jenž působí jako specifický stabilizátor TTR a zabraňuje jeho transformaci na defektní amyloid, dokáže projevy hATTR-PN u většiny nemocných přinejmenším efektivně brzdit.

Jak odhalit hATTR-PN co nejdříve?

„Co bych poradil kolegům, kteří doposud neměli příležitost hATTR-PN u svých nemocných zachytit a chtěli by se u těchto případů vyvarovat časových prostojů v diagnostice?“ ptá se W. Löscher řečnicky. „Jak publikovali například Conceição I et al. (J Peripher Nerv Syst 2018), výstražné červené kontrolky by vám v hlavě měly v této souvislosti zasvítit, pokud se setkáte s progresivní symetrickou senzoricko-motorickou neuropatií, provázenou více než jedním z následujících příznaků: brzká autonomní dysfunkce, úbytek tělesné hmotnosti, bilaterální syndrom karpálního tunelu, časné postižení horních končetin a úporné průjmy, které někteří pacienti také spontánně hlásí,“ loučí se W. Löscher s auditoriem a přeje mnoho štěstí při diagnostice tohoto vzácného onemocnění.

(red)