Jak budeme léčit nemocné s progredující plicní fibrózou?

Pokud mluvíme o plicní fibróze, v posledních letech je tak vnímána především idiopatická plicní fibróza (IPF), avšak intersticiální plicní procesy (IPP) jsou daleko širším problémem. Představují široké spektrum více než dvou set onemocnění. U některých pacientů s IPP pak může dojít k rozvoji progredujícího intersticiálního procesu s následnou plicní fibrózou, která vede k poklesu plicních funkcí, zhoršení kvality života a předčasnému úmrtí podobně jako v případě IPF. Kromě IPF, pro kterou je schválena specifická antifibrotická léčba (pirfenidon a nintedanib), se u ostatních diagnóz s IPP používala zpravidla jen nespecifická protizánětlivá či imunosupresivní terapie, přestože i u těchto nemocných by pravděpodobně bylo vhodnější užití antifibrotik. Překážkou jejich podání u dalších diagnóz IPP byla absence dokladů o účinnosti a bezpečnosti z klinických studií mimo indikaci u IPF.

Antifibrotická léčba u non-IPF pacientů

Situace se změnila v loňském roce, kdy byly publikovány výsledky studie INBUILD (Flaherty KR et al., N Engl J Med 2019;381:1718–1727), která sledovala efekt nintedanibu u nemocných s fibrotizujícími intersticiálními plicními procesy (IPP) jinými než IPF (non-IPF). Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná multicentrická studie splnila primární cíl a prokázala, že nintedanib zpomaluje míru progrese IPP u pacientů se širokým spektrem diagnóz non-IPF. Studie proběhla ve 153 centrech 15 zemí a posuzovala účinnost, bezpečnost a snášenlivost nintedanibu v dávce 150 mg 2× denně během 52 týdnů léčby u 663 pacientů starších 18 let s difuzním fibrotizujícím plicním procesem (retikulární abnormality s trakčními bronchiektaziemi, s voštinou nebo bez voštiny), který představoval více než 10 % rozsahu na HRCT plic provedeném ≤ 12 měsíců před screeningem (potvrzený centrálním čtením). Nemocní museli mít také usilovnou vitální kapacitu (FVC) ≥ 45 % n. h. a difuzní kapacitu plic (DLco) v rozmezí 30–80 % n. h. Navíc museli splňovat ≥ 1 z kritérií progrese IPP během posledních 24 měsíců před screeningem (relativní pokles FVC ≥ 10 % n. h., relativní pokles FVC ≥ 5–9 % n. h. a zároveň zhoršení plicních symptomů nebo zvýšení rozsahu fibrotických změn na HRCT, popřípadě zhoršení symptomů a progrese na HRCT). Vylučujícím kritériem pro zařazení do studie byla IPF, plicní obstrukce (FEV₁/FVC < 0,7), porucha jaterních funkcí, zvýšené riziko krvácení či významná plicní arteriální hypertenze. Nepovolená byla předchozí specifická antifibrotická léčba, imunosuprese i kombinovaná do 4 týdnů před randomizací, cyklofosfamid ≤ 8 týdnů do randomizace a rituximab ≤ 6 týdnů před randomizací.

Charakteristika studijní populace

Primárním sledovaným parametrem byla roční míra poklesu FVC (ml/rok) během 52 týdnů v celkové studijní populaci a zvlášť také u nemocných s obrazem obvyklé intersticiální pneumonie (UIP) na HRCT. V rámci sekundárních parametrů se sledovala změna symptomů (dotazník KBILD) v 52 týdnech vs. vstupní hodnoty, čas do první akutní exacerbace nebo úmrtí během 52 týdnů a čas do úmrtí během 52 týdnů.

Průměrný věk nemocných byl 65 let, respektive 66 let (v placebové skupině), v 53 % šlo o muže, 28 % pacientů bylo kuřáků nebo exkuřáků. Definitivní UIP na HRCT byla prokázána u 62 % (206 vs. 206) nemocných, průměrná FVC činila 68 %, respektive 69 % n. h. a DLco 44,4 %, respektive 47,9 % n. h. Doba trvání nemoci do stanovení diagnózy IPP byla 3,7 roku, respektive 3,9 roku, a průměrné celkové vstupní skóre v dotazníku KBILD činilo 52,5, respektive 52,3. Do studijní populace byla zařazena přibližně čtvrtina nemocných s exogenní alergickou alveolitidou, cca 25 % pacientů mělo autoimunitní systémové onemocnění pojiva s IPP (revmatoidní artritida, systémová sklerodermie, smíšená systémová onemocnění pojiva atd.), cca 20 % se léčilo s idiopatickou nespecifickou intersticiální pneumonií a podobný počet nemocných mělo neklasifikovatelný IPP, zbytek mělo jiný IPP.

Studie splnila primární cíl

Primární sledovaný parametr byl dosažen v obou sledovaných skupinách pacientů. V celé studijní populaci zpomalil nintedanib v porovnání s placebem pokles plicních funkcí o 57 % (95% CI 65,4–148,5; p < 0,001), rozdíl v roční míře poklesu FVC během 52 týdnů činil 107,0 ml/rok. Ve podskupině nemocných s obrazem UIP na HRCT byl rozdíl v poklesu FVC dokonce 61 % (128,2 ml/rok; 95% CI 70,8–185,6; p < 0,001). Pacienti léčení nintedanibem udávali zlepšení symptomů (rozdíl ve skóre dotazníku KBILD 1,34) a měli také menší výskyt akutních exacerbací a úmrtí na rozdíl od placebové skupiny (HR 0,68, 95% CI 0,46–1,01). Nežádoucí účinky byly mírné až středně závažné intenzity a dobře zvládnutelné, přičemž nejčastěji byl hlášen průjem (u 66,9 % pacientů léčených nintedanibem a u 23,9 % nemocných s placebem). Bezpečnostní profil odpovídal profilu zjištěnému v předešlých studiích s nintedanibem. Výsledky byly nejen zveřejněny v New England Journal of Medicine, ale také prezentovány na loňském kongresu European Respiratory Society (ERS) v Madridu.

Čeká nás změna léčby intersticiálních plicních procesů?

Výsledky studie INBUILD tak velmi pravděpodobně nastartovaly změnu v přístupu k léčbě intersticiálních plicních procesů. Do budoucna by se IPP měly léčit podle biologického chování nemoci a patogenetického podkladu, nikoli podle toho, jak jsou pojmenovány. Terapie antifibrotiky by z toho důvodu měla být dostupná pro všechny pacienty s progredujícím intersticiálním plicním procesem, nejen pro ty s IPF. Limitací používání nových antifibrotik je relativně velké riziko vzniku nežádoucích účinků a zejména vysoká finanční náročnost terapie.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na XXI. kongresu České pneumologické a ftizeologické společnosti ČLS JEP a Slovenskej pneumologickej a ftizeologickej spoločnosti SLS v Olomouci přednesla:
prof. MUDr. Martina Vašáková, Ph.D.
Pneumologická klinika 1. LF UK a Thomayerovy nemocnice v Praze