Jak správně léčit nestabilního pacienta s častými exacerbacemi?

Můžete na úvod připomenout definici exacerbace CHOPN a upřesnit, které pacienty s touto nemocí považujeme za nestabilní?

Doc. MUDr. Milan Sova, Ph.D. (dále MS): GOLD definuje exacerbace CHOPN jako akutní zhoršení respiračních symptomů pacienta, které přesahuje denní kolísání a vyžaduje další léčbu. Zhoršení symptomů, jako je dušnost, kašel, zvýšené množství či purulentní charakter sputa nebo sípot, mohou trvat 7–10 dní, popřípadě i déle. V praxi však často narážíme na problém, že velká část lehčích exacerbací, projevujících se zhoršením kašle a dušností, je léčena praktickým lékařem jako respirační infekt, ale pacient o tom ošetřujícího pneumologa neinformuje. Tím ovšem dochází ke zkreslení tíže CHOPN, což může vést k tomu, že pneumolog u daného nemocného nesprávně vyhodnotí klinickou závažnost jeho choroby či fenotyp. Nestabilní pacient s CHOPN je takový, který má časté exacerbace, zhoršené plicní funkce nebo vyšší hladiny eozinofilů či překryv astma s CHOPN. Na základě údajů ze studií se dá předpokládat, že těchto pacientů je přibližně 30–40 % z celkového počtu asi 250 000 nemocných, kteří se s touto nemocí v současnosti léčí. Podle odhadů však skutečná prevalence CHOPN dosahuje cca 7–8 % populace, takže větší část pacientů na stanovení diagnózy čeká, k čemuž by mělo přispět spuštění pilotního projektu detekce časných symptomatických forem CHOPN. 

Vzhledem k tomu, že pacienti s CHOPN bývají často starší a mají další komorbidity, je třeba při zhoršení dušnosti zvažovat i jiné než respirační příčiny, zejména kardiální. Jak přistupovat k diferenciální diagnostice takových nemocných?

MS: Je třeba si uvědomit, že patofyziologické mechanismy, které ovlivňují kardiorespirační systém, se do značné míry překrývají. Zvýšená míra systémového zánětu, hyperinflace a hypoxemie, vyskytující se u pacientů s CHOPN, nejen posilují pravděpodobnost rozvoje exacerbace CHOPN, ale také riziko vzniku závažných kardiovaskulárních komplikací. Vedle toho pacienti s CHOPN často trpí dalšími komorbiditami, včetně srdečního selhání se sníženou, ale i zachovanou ejekční frakcí, a proto musíme k takovému nemocnému přistupovat komplexně v duchu personalizované medicíny. Při zmínce o dušnosti je třeba pátrat po okolnostech jejího rozvoje, upřesnit její intenzitu, dlouhodobý trend a situace, které ji zhoršují nebo od ní ulevují, popřípadě další doprovázející příznaky. Při fyzikálním vyšetření pak kromě hodnocení poslechového nálezu na plicích pátráme i po známkách systémové kongesce. Pro rychlou orientaci, zda jde o kardiální, nebo respirační příčinu dušnosti, může dobře posloužit i RTG snímek hrudníku. Přítomnost srdečního selhání pak potvrdí echokardiografické vyšetření a zvýšené hadiny natriuretických peptidů.

Vraťme se k pacientovi s CHOPN. Jak často se u něj exacerbace vyskytují a v čem jej ohrožují?

MS: Exacerbace se vyskytují u většiny pacientů s CHOPN a mají pro ně zásadní prognostický význam. Při exacerbaci u nich dochází ke zvýšení bronchiálního zánětu a edému, což zhoršuje obstrukci a vede k poruše výměny plynů. Z výsledků různých studií vyplývá, že alespoň jednu středně těžkou exacerbaci má během 3 let až 75 % nemocných. Problém je, že většinou po ní nedochází k úplnému zotavení funkce plic do podoby jako před exacerbací. Prognosticky závažný je i fakt, že po těžké exacerbaci se frekvence vzniku následujících exacerbací zvyšuje, tedy jsou stále častější a vedou k postupnému zhoršování plicních funkcí. I když k poklesu FEV₁ může vést každá exacerbace, největší pokles bývá po těžké exacerbaci pozorován u pacientů s mírnou CHOPN. Proto bychom se měli snažit zabránit všem exacerbacím, s cílem terapeuticky ovlivnit vývoj nemoci v časnějších stadiích a tím oddálit výrazný pokles plicních funkcí a zhoršení celkového stavu.

Jakým způsobem těžké exacerbace ovlivňují kardiovaskulární riziko pacienta?

MS: CHOPN obecně zvyšuje kardiovaskulární riziko jednak působením společných rizikových faktorů, především aktivního i pasivního kouření tabáku, ale také přítomností chronického systémového zánětu. Negativní vliv na prognózu má i hyperinflace a hypoxemie, které se při exacerbaci ještě prohlubují, čímž dochází ke zhoršování perfuze orgánů, včetně myokardu. Výsledkem je zvýšené riziko infarktu myokardu a ischemické cévní mozkové příhody. Obecně je kardiovaskulární riziko nejvíce zvýšeno bezprostředně po těžké exacerbaci a následujících 30 dní, nicméně u frekventních exacerbátorů bez adekvátní terapie bude toto zvýšené riziko přetrvávat dlouhodobě.

A jak by měla vypadat optimální farmakoterapie nestabilních pacientů s CHOPN?

MS: Léčba CHOPN by měla být obecně přizpůsobena konkrétním potřebám a charakteristikám nemocného, nejenom v závislosti na stupni závažnosti CHOPN, ale také podle symptomatologie, výskytu exacerbací, kouření, komorbidit, věku a celkového stavu pacienta. Bronchodilatační terapie by měla být zahájena co nejdříve u všech pacientů s diagnostikovanou CHOPN. Standardem léčby nemocných skupiny B by měla být kombinace LAMA/LABA. U častých exacerbátorů nebo pacientů s překryvem astmatu s CHOPN (ACO) je doporučována triple terapie, ve které je LAMA/LABA doplněna ještě o inhalační kortikoid (IKS), nejlépe ve fixní trojkombinaci. Možnost podání inhalační léčby v jednom inhalátoru pacientům zjednodušuje terapii, což zvyšuje jejich compliance a snižuje riziko chyb v inhalační technice. Připomeňme, že klinicky se těžší stadia CHOPN vyskytují více u starších nemocných, u nichž nelze vyloučit různou míru kognitivního deficitu, který může adherenci významně ovlivňovat.

Je v běžné klinické praxi léčba pomocí fixní trojkombinace u častých exacerbátorů či pacientů s ACO standardem?

MS: Bohužel ne u všech. Pokud jsou pacienti s těžší formou CHOPN dlouhodobě stabilní bez poklesu plicních funkcí při duální léčbě LAMA/LABA s přidaným inhalačním kortikoidem, pak není třeba terapii měnit. Zhorší-li se však stav nemocného nebo se u něj vyskytnou exacerbace, uvažoval bych o převedení na fixní trojkombinaci. Kromě zjednodušení léčby může být i samotná změna inhalačního systému pro pacienta novým impulsem ke zlepšení compliance.

Jaké argumenty používáte ve své praxi, když se chystáte nemocného převést na fixní trojkombinaci LAMA/LABA/IKS?

MS: Pokud má pacient časté exacerbace nebo pokles plicních funkcí, vysvětlím mu, že by mohl profitovat z trojkombinační léčby, která ale pro něj bude znamenat používání jen jednoho inhalátoru. Nemocným také nabízím možnost vrátit se k současné terapii nebo přejít na jinou léčbu, pokud jim navrhovaná trojkombinace nebude vyhovovat. Většina pacientů vnímá uvedené benefity a souhlasí, že novou léčbu minimálně vyzkoušejí. Pro lékaře je pak fixní trojkombinace v jednom inhalátoru výhodná v tom, že nevyžaduje tak náročnou edukaci pacienta ve srovnání s léčbou několika inhalátory.

Co na trojkombinační terapii, nebo obecně na terapii obsahující IKS, říkají nová doporučení GOLD?

MS: Podání triple terapie LAMA/LABA/IKS u nestabilních pacientů podporují také nová doporučení GOLD 2023. V případě, že pacienti ve skupině E mají počet eozinofilů v periferní krvi ≥ 300 buněk/μl, lze u nich zvážit trojkombinaci jako iniciální terapii. Existuje-li u nemocného indikace pro IKS, pak je pro něj podle nových doporučení GOLD 2023 triple terapie LAMA/LABA/IKS lepší volbou než duální léčba LABA/IKS.

Je dobré zmínit, že existují robustní důkazy o tom, komu prospívá terapie pomocí léčivých přípravků obsahujících IKS. Jsou to pacienti, kteří mají v anamnéze historii dvou středně těžkých exacerbací nebo jsou kvůli exacerbaci hospitalizováni. Další skupinou jsou nemocní, u nichž zaznamenáme hladinu eozinofilů v periferní krvi ≥ 300 buněk/μl, a také ti, kteří mají současně s CHOPN také diagnózu astmatu.

K výraznému posunu došlo u pacientů v tzv. šedé zóně, u nichž indikace IKS není příliš jasná. Ještě před rokem doporučení GOLD 2022 zmiňovala u této skupiny „zvažte použití IKS“, ale nejnovější guidelines z roku 2023 již na základě mnoha důkazů používají formulaci „použijte s prospěchem“. Jde hlavně o nemocné s hladinou eozinofilů v periferní krvi nad 100 buněk/μl nebo pacienty, kteří v anamnéze udávají pouze jednu středně těžkou exacerbaci. Je ovšem pravděpodobné, že takový nemocný měl podobných exacerbací více, protože nám v praxi mnoho podobných zhoršení bohužel uniká.

Můžete závěrem zopakovat, jaké jsou hlavní zásady, na které by lékaři měli při péči o nestabilního pacienta s CHOPN myslet?

MS: Ke každému pacientovi s CHOPN bychom měli přistupovat individuálně. Důležité je správně zhodnotit, zda prodělal exacerbace, popřípadě s jakou frekvencí se u něj vyskytují, a to včetně těch exacerbací, které byly léčeny praktickým lékařem. Kromě exacerbací je dobré také nezapomenout vyhodnotit počet eozinofilů a zamyslet se nad tím, jestli u nemocného s CHOPN nejsou přítomny i klinické rysy astmatu charakteristické pro fenotyp ACO. Má-li pacient častější exacerbace nebo vyšší počet eozinofilů v krvi, popřípadě překryv astmatu s CHOPN, je vhodné zvážit přidání inhalačních kortikoidů do kombinační léčby. Pokud je u pacienta indikována triple terapie LAMA/LABA/IKS, měla by být preferována fixní trojkombinace, zejména z důvodů zjednodušení léčby a zvýšení compliance nemocného.

Tomáš Novotný