Je biologická léčba v ČR pro pacienty skutečně dostupná?

V péči o pacienty s těžkým astmatem máme kromě standardní léčby vysokými dávkami inhalačních kortikoidů a inhalačních beta-2 agonistů, tiotropia, popřípadě antileukotrienů a antihistaminik, k dispozici i biologické přípravky. Tato cílená terapie umožňuje zmírnění obtíží typických pro astma, snížení počtu exacerbací a redukci dávek či úplné vysazení systémových kortikoidů, které jsou často potřeba k udržení kontroly nad těžkým astmatem. Jaká je však skutečná dostupnost biologické léčby v ČR v klinické praxi? Můžeme se v tomto ohledu srovnávat s porovnatelnými státy?

Přípravky biologické léčby můžeme dělit do různých skupin: dle mechanismu účinku, dle zacílení na typ zánětu v dýchacích cestách nebo na fenotyp astmatu či dle jejich dostupnosti. Přitom platí, že ne pro každého astmatika bude biologická léčba přínosem a ne každý fenotyp astmatu se léčí stejnými přípravky. Odhaduje se, že mezi těžkými refrakterními astmatiky budou až v 70 % zastoupeni pacienti s tzv. Th₂ high eozinofilním astmatem, zatímco podskupina nemocných tzv. Th₂ low astmatiků (non-eozinofilní astma), kteří nejsou schopni dobře odpovídat na inhalační kortikoidy a vyznačují se především neutrofilní infiltrací, bude představovat 30–50 %.

Skupiny biologických přípravků pro léčbu těžkého astmatu

Jako první představitel biologické léčby pro nemocné s nekontrolovaným těžkým perzistujícím astmatem s fenotypem mediovaným alergickým IgE byl do praxe zaveden omalizumab, rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka vážící volné IgE.

Pro léčbu astmatu zasahující do dráhy interleukinu 5 (IL‑5), respektive TH₂ zánětu, jsou k dispozici tři přípravky. Mepolizumab (inhibuje signalizační funkci IL‑5 a snižuje produkci a přežití eozinofilů) a reslizumab (směřuje proti volným IL‑5, které se po vazbě s reslizumabem nemohou navázat na receptor na povrchu eozinofilů a tím dochází k pasivní eozinofilní apoptóze a narušení procesu eozinofilního zánětu) se vážou na volný IL‑5, zatímco benralizumab se váže na alfa-podjednotku receptoru pro IL‑5 na eozinofilech, čímž způsobuje jejich rychlou a téměř úplnou depleci na základě buněčně podmíněné cytotoxické reakce NK buněk (natural killers), kdy dochází k tzv. aktivní eozinofilní apoptóze. Zjednodušeně řečeno – mepolizumab a reslizumab působí na IL-5, tedy jako antileukotrieny, kdežto benralizumab ovlivňuje přímo eozinofily a dal by se proto nazvat antieozinofilním lékem. Bylo zjištěno, že receptory pro IL‑5 jsou přítomné také na bazofilech, takže působení benralizumabu může být ve skutečnosti daleko širší, tento efekt však zatím nebyl ve studiích hodnocen.

V procesu schvalování jsou i další přípravky, jež mají za cíl ovlivnit mechanismy chronického zánětlivého procesu v dýchacích cestách (monoklonální protilátky proti IL‑4 a IL‑13 lebrikizumab a tralokinumab). Ve vývoji jsou rovněž přípravky pro nealergické neeozinofilní astma.

Připomeňme, že tato cílená léčba si klade za cíl snížení počtu těžkých exacerbací, popřípadě významné snížení či úplné vysazení systémové kortikoterapie. Podle doporučení GINA 2016/2018 (Global Initiative for Asthma) jsou biologické léky anti-IgE a anti-IL-5 (omalizumab, mepolizumab, reslizumab, benralizumab) upřednostňovány před použitím systémových steroidů ve farmakoterapii 5. kroku léčby bronchiálního astmatu, pokud dosavadní terapie vysokými dávkami fixní kombinace IKS/LABA, doplněná o antileukotrieny či tiotropium, pacienta nedokáže udržet pod kontrolu. 

Fakta o dostupnosti biologické léčby

Je tedy dobré, že i pro těžké refrakterní astmatiky existuje terapeutické řešení, nicméně jeho uplatnění v klinické praxi většinou vyžaduje od lékařů nezměrné úsilí v jednání se zdravotními pojišťovnami a jejich revizními lékaři. Výsledkem je, že k 1. 6. 2018 byl omalizumab ve 14 centrech pro léčbu těžkého astmatu v ČR podán celkem jen 214 astmatikům (0,002 % z 10,6 milionu), zatímco v sousedním Slovensku to ke stejnému datu bylo 664 astmatiků, tedy trojnásobek počtu pacientů léčených v ČR při polovičním počtu obyvatel (0,12 % z 5,4 milionu obyvatel) a ve Slovinsku dokonce 120 astmatiků (6,3 % z 1,9 milionu). Mepolizumabem bylo do 1. 6. 2018 prostřednictvím paragrafu 16 léčeno 23 astmatiků (následně po schválení úhrady v září 2018 toto číslo „vyšplhalo“ na 37 pacientů) a benralizumabem jen 4 nemocní (prostřednictvím paragrafu 16).

Jednání se zdravotními pojišťovnami zblízka

Nesnadnou cestu pacientů k biologické léčbě, ačkoli k ní jsou řádně indikováni, ilustruje následující kazuistika. Popisuje případ mladé astmatičky (nar. 1978), trpící od roku 2008 těžkým perzistujícím eozinofilním astmatem (alergický terén nevýrazný), refrakterním na léčbu, s řadou komorbidit, včetně diabetu, hypertenze či prodělané plicní embolie a cévní mozkové příhody. I přes komplexní antiastmatickou terapii byl přítomen vysoký eozinofilní zánět a časté exacerbace, navíc se projevily nežádoucí účinky systémových kortikoidů. Navzdory léčbě systémovými kortikoidy (Medrol 4–8 mg 3–4× ročně) bylo nutné navýšení perorálních kortikoidů pro exacerbace. Když byly vyčerpány všechny možnosti antiastmatické terapie, ukazovala se jako jediná možná alternativa biologická léčba, pro pacientku kauzální. Jejím cílem bylo odstranit z léčby perorální kortikoidy, jež byly příčinou následných komplikací terapie, dostat astma pod kontrolu a omezit rozvoj exacerbací.

Biologická léčba (omalizumab), kterou navrhl spádový alergolog (indikace těžká astmatička, eozinofilní fenotyp, kortikodependentní, léčená maximální protizánětlivou a bronchodilatační terapií, splňuje indikace léčby), byla u první z oslovených zdravotních pojišťoven 3× zamítnuta, další pojišťovna, kam pacientka přešla, následně zamítla i čtvrtou žádost. Ve zdůvodnění zamítnutí jedné ze žádosti bylo uvedeno: „Nebyly doloženy dostatečné podklady pro zahájení biologické léčby a nejsou přiloženy vědecké podklady, které by prokazovaly významný efekt léčby.“

V zamítavém stanovisku k odvolání pacientky zdravotní pojišťovna mj. argumentovala takto: „Biologická léčba spadá do přídatné léčby astmatu, není dostatečně prokázán léčivý vliv, proto nesplňuje podmínky ke schválení dle paragrafu 16 zákona 48/1997 Sb.“ Nelze se divit, že za takové situace pacientka, těžká astmatička a sama zdravotní sestra, zcela ztratila důvěru v české zdravotnictví. Nakonec bylo rozhodnuto o změně navrhovaného přípravku na novou terapeutickou látku pro těžké eozinofilní astma – anti-RIL-5 benralizumab (Fasendra); teprve tento celkově pátý návrh byl zdravotní pojišťovnou schválen.

První zkušenosti s benralizumabem

Připomeňme (také pro revizní lékaře zdravotních pojišťoven) důkazy efektivity biologické léčby astmatu, konkrétně některé výsledky klinických studií s benralizumabem. Klinické studie fáze I s tímto přípravkem dokládají, že již po první dávce (testovány různé koncentrace 0,003–3 mg/kg) byl pozorován rychlý pokles eozinofilů v krvi (a to i při podání nejnižší testované dávky 0,003 mg/kg), dále signifikantní redukce eozinofilů ve sputu a také histologicky v kostní dřeni, a především tam, kde eozinofily nejvíce škodí, tedy v dýchacích cestách.

Pro ošetřující lékaře je však zajímavé i to, kdy po podávání anti-RIL-5 léčby dochází k obnovení (normalizaci) eozinofilů. Bylo prokázáno, že po poslední aplikaci benralizumabu ve 40. týdnu došlo k normalizaci eozinofilů v 66. týdnu (tedy po 26 týdnech). Tento výsledek je důležitý, protože deplece eozinofilů se lze do určité míry i obávat, neboť by mohla přinášet určitá rizika. Je známo, že eozinofilie je přítomna v imunitní odpovědi vůči parazitárním infekcím helminty, a méně se ví o tom, jaká je role eozinofilů u jiných typů infekcí či u malignit. Nicméně výsledky studií bezpečnostní fáze III neprokázaly ve srovnání s placebem žádné nálezy parazitárních infekcí, jen nízkou/obdobnou incidenci vážných infekcí a nízkou/obdobnou incidenci malignit.

Vliv benralizumabu na počty exacerbací

V rámci dalších studií fáze III (SIROCCO a CALIMA) s pacienty s těžkým nekontrolovaným astmatem a periferní eozinofilií ≥ 300 µl, u nichž byl ke standardní léčbě IKS/LABA přidán benralizumab, bylo dosaženo signifikantní redukce počtu exacerbací, zlepšení plicních funkcí, zlepšení kontroly symptomů a deplece periferních eozinofilů. Post hoc analýza výsledků těchto studií prokázala u pacientů s podáváním každých 8 týdnů konzistentní snížení frekvence exacerbací, zlepšení plicních funkcí a kvality života i u pacientů s počtem eozinofilů ≥ 150 µl.

Lze u kortikodependentních astmatiků vysadit systémové kortikoidy?

V praxi je také při podání biologické léčby důležité, zda bude možné u těžkých astmatiků postupně vysadit perorální kortikoidy, což je u těchto nemocných hlavní cíl. Na tuto otázku měla odpovědět dosud nejširší provedená klinická studie (ZONDA) s podáváním benralizumabu ve dvou dávkovacích režimech (4/8 týdnů) ve srovnání s placebem u astmatiků dependentních na perorálních kortikoidech (optimalizace a redukce dávek perorálních kortikoidů na základě dosažení základní úrovně kontroly astmatu). Kontrola astmatu byla považována za dostatečnou, pokud při plánované návštěvě byla pacientem dosažena všechna z uvedených kritérií: prebronchodilatační FEV₁ ≥ 80 % výchozí hodnoty, průměrná ranní hodnota PEF ≥ 80 % výchozí hodnoty, průměrné noční buzení ≤ 50 % výchozí hodnoty, průměrné užití záchranné medikace SABA ≤ 4 inhalace/den oproti výchozí hodnotě a žádný požadavek na navýšení dávek perorálních kortikoidů kvůli symptomům astmatu od poslední návštěvy.

Pokud pacient splnil všech 5 uvedených kritérií, následoval pokles dávek perorálních kortikoidů dle protokolu (každé 2 týdny – optimalizace, nebo každé 4 týdny – snížení léčby) a přehodnocení způsobu jejich budoucí titrace při další návštěvě lékaře. Jestliže kritéria splněna nebyla, perorální kortikoidy se navrátily na předchozí efektivní dávkování a žádné další snížení jejich dávky nebylo dovoleno.

Tato studie prokázala, že za důsledného sledování pacientů lze perorální kortikoidy pozvolna vysazovat bez souběžného nárůstu exacerbací. Benralizumab signifikantně redukoval potřebu perorálních kortikoidů u pacientů s vysokou hladinou eozinofilů v krvi a užíváním vysokých dávek IKS/LABA (75 % vs. 25 % pro placebo). Pravděpodobnost snížení potřeby perorálních kortikoidů byla u benralizumabu 4× vyšší než u placeba a počet astmatických exacerbací v placebové větvi byl statisticky signifikantně vyšší než v obou větvích s benralizumabem (podávání po 4 i 8 týdnech). Vzestup FEV₁ byl pozorován již po první dávce u obou režimů aplikace benralizumabu a přetrvával po celou dobu léčby. Celkový profil nežádoucích účinků biologické léčby se nelišil od profilu placeba.

I když jsou nežádoucí účinky perorálních kortikoidů dobře známé, stojí za připomenutí, že každá jejich dávka je pro pacienta v tomto smyslu nebezpečná. Proto lze výsledky této studie označit za velmi nadějné, neboť potvrzují, že při podání benralizumabu je možné perorální kortikoidy pozvolna vysazovat.

Stále je co zlepšovat

Je tedy biologická léčba těžkého astmatu pro pacienty v ČR dostupná? Odpověď zní, že sice ano, ovšem ve zcela nedostatečné míře a za cenu nadměrného vypětí a úsilí lékařů, kteří ji v jednoznačně indikovaných případech navrhují.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na XXXV. sjezdu českých a slovenských alergologů a klinických imunologů v Brně přednesla:
MUDr. Irena Krčmová, CSc.
Ústav klinické imunologie a alergologie, FN Hradec Králové