Pozor – nežádoucí účinky kortikoterapie mohou být nevratné

Nežádoucí účinky kortikoterapie jsou pro pneumology důležité téma, protože i když u astmatu i CHOPN používají inhalační kortikoidy, které jsou šetrnější než systémové, od určité dávky již i ty mají systémové účinky, včetně nežádoucích. Snahou moderní terapie je přitom používat takové algoritmy (včetně nové biologické léčby u astmatu), které umožní nežádoucí účinky kortikoterapie co nejvíce minimalizovat. Následky nežádoucích účinků předchozího podání kortikoidů mohou totiž být i po podání šetrnější terapie nevratné.

Kortikoidy v suprafyziologických dávkách negativně ovlivňují všechny orgány a tkáně organismu. Každý kortikoid, podaný systémově v dávce jiné než substituční, vyvolá dříve či později nějaké nežádoucí účinky. Neexistuje žádná zcela „bezpečná“ dlouhodobá dávka glukokortikoidů – kromě substituce. Proto je nutno vždy pečlivě zvažovat benefity a rizika této léčby a jejich vzájemný poměr. Ale pozor i na substituční dávky, které jsou nižší, než se uvádělo dříve: u hydrokortizonu či jeho ekvivalentu je to průměrně 10 mg (5–15 mg), u prednizonu 2,5 mg, u metylprednizolonu 2 mg a u dexametazonu 0,4 mg. U imunosuprese se rozlišují dávky malé (prednizon ≤ 40 mg) a velké (prednizon > 40 mg denně).

Nežádoucí účinky na kosti

Vliv endogenních a exogenních glukokortikoidů na kosti se zásadně liší; kortikoidy jsou pro normální vývoj kosti nutné, neboť za normálních okolností ve fyziologických dávkách zvyšují apozici kostí a snižují jejich resorpci, avšak při suprafyziologických dávkách se efekt otáčí a převažuje apozice. Kosti jsou na kortikoidy v nadbytku velmi citlivé, takže kortikoterapie je poškozuje i v malých dávkách. Kromě toho poškozují kortikoidy také svaly. Vedou k myopatiím a svalové slabosti, což je spojeno jak s další progresí osteoporózy, tak s porušenou svalovou koordinací a zvýšeným rizikem pádů. Pokud jde o inhalační glukokortikoidy (nesystémové podávání), ty by měly být bezpečné do dávky 800 μg budesonidu či jeho ekvivalentu.

Vyšší riziko fraktur nastává již při dávkách 2,5 mg prednizonu, a to i po dobu kratší než 30 dnů (klesá po vysazení, ale podávání obden riziko nesnižuje), a projevuje se i při relativně dobré kostní denzitě (změna kvality kosti a její mikroarchitektoniky a zmíněné riziko pádů).

Incidence fraktur (zejména vertebrálních) je 30–50 %. Proto se doporučuje před podáním dlouhodobé systémové kortikoterapie (déle než 3 měsíce) provést důkladné vyšetření kostí – nejen kostní denzitometrii (BMD – bone mineral density), ale i stanovení skóre FRAX (lze vypočíst on-line pomocí internetového dotazníku), a to u pacientů ve věku nad 40 let bez ohledu na velikost dávky (u osob do 40 let při úvodní dávce > 20 mg prednizonu denně).

Kromě toho se doporučuje provést též bočný RTG snímek Th a LS úseků páteře, a pokud je přítomna osteoporóza/osteopenie, je nutné vyšetřit ostatní možné příčiny (Ca, P, PTH apod.). Kostní markery (CTX, P1NP) slouží jen k monitoraci léčby.

Imunitní a hematologické nežádoucí účinky

Kortikoterapie navozuje na dávce závislý imunosupresivní stav, který zvyšuje riziko vzniku infekcí (herpetické či stafylokokové infekce, kandidóza, TBC, pneumocystóza a další oportunní infekce). Při akutním podání nebo na začátku užívání glukokortikoidů (4 hodiny po aplikaci) dochází k neutrofilii – vázne adheze na endotel, prostup stěnou a cílení do místa infekce. Prokázána je rovněž mírná přechodná monocytóza (1–2 hodiny po podání), výrazný pokles eozinofilů, přechodná lymfopenie a porucha fagocytózy neutrofilů (při dávce ≥ 40 mg prednizonu denně).

Při dávce > 10 mg prednizonu denně nebo kumulativně > 700 mg (5 mg po dobu 140 dní) narůstá relativní riziko varicelové pneumonie oproti placebu na 1,6 (12,7 % vs. 8,0 %); podávání kortikoidů obden (na rozdíl od nežádoucích účinků na kost) toto riziko snižuje. Proto také, pokud jsou u pacienta přítomny dva faktory (kortikoterapie – prednizon ≥ 20 mg denně > 1 měsíc + jiná imunosupresiva či hematologická malignita), je nutná prevence pneumocystové pneumonie, event. zvážení vakcinace proti varicella zoster. Důležité je neaplikovat živé vakcíny.

Metabolické a endokrinní nežádoucí účinky

K endokrinním nežádoucím účinkům dlouhodobé kortikoterapie patří hyperglykemie, suprese adrenální osy (při náhlém vysazení nebo zvýšené potřebě hrozí adrenální krize; nutné vyšetření ranní hodnoty kortizolu před vysazením či operací), odchylky tyreoidálních parametrů (suprese TSH, blokáda dejodace T4 na T3, pokles TT4, TT3) a v některých případech dyslipidemie.

Glukokortikoidy u zdravých jedinců způsobují mírný vzestup lačné a vyšší vzestup postprandiální glykemie (diabetes se vyvine vzácně), u predisponovaných osob závisí rozvoj diabetu na velikosti dávky (relativní riziko pro prednizon do 10 mg je 1,8, při dávce > 30 mg pak 10,3); rizikovými faktory jsou věk, obezita, diabetes v rodinné anamnéze, gestační diabetes a nedostatek fyzické aktivity. Diabetiky je při léčbě kortikoidy často nutné převést na inzulin nebo jejich stávající dávku inzulinu zvýšit (< 10 mg PAD, dieta, cvičení, monitorace; ≥ 10 mg 20 %; 20–40 mg 20–40 %; ≥ 40 mg 40 % a více).

Kontroverzní data existují pro dyslipidemie. Byla pozorována absence příznivého efektu adrenokortikotropního hormonu (ACTH) na lipidy, tedy poklesu cholesterolu a LDL (vzestupu LDL receptorů) a zvýšení HDL.

Kardiovaskulární nežádoucí účinky

Dlouhodobé podávání kortikoidů má za následek retenci sodíku a vody, vznik arteriální hypertenze, akceleraci aterosklerózy se vzestupem rizika infarktu myokardu (o 13 % na každých 5 mg prednizonu), CMP a také zvýšené riziko fibrilace/flutteru (relativní riziko 3,6 pro nově zahájenou, 1,7 pro dlouhodobou léčbu a 1,0 pro léčbu v minulosti). Intravenózní pulzy jsou rizikové z hlediska závažných komorových arytmií a kardiovaskulárních příhod (mechanismus není zcela objasněn, spekuluje se o hypokalemii při i.v. dávce metylprednizolonu více než 0,5 g několik dnů po sobě).

Neuropsychiatrické nežádoucí účinky

K neuropsychiatrickým nežádoucím účinkům dlouhodobé léčby glukokortikoidy (i nízkými dávkami a při rychlém ukončení) patří poruchy nálady – euforie, hypomanie na začátku léčby či deprese. Psychóza se objevuje jen u dávek > 20 mg prednizonu denně po delší dobu, poruchy paměti při dávkách 5–40 mg denně ≥ 1 rok, zejména u starších osob. Popisováno je též 5–7× vyšší relativní riziko suicidií, absolutní riziko je ale malé (0,1 případů/100 paciento-roků léčby).

Gastrointestinální nežádoucí účinky

Krvácení z horní části trávicího traktu (vřed a hemoragická gastropatie) patří k dalším typickým nežádoucím účinkům kortikoterapie. Může maskovat náhlou příhodu břišní (ruptura divertiklu) s relativním rizikem sice jen 1,1–1,5, ale až 4× vyšším při kombinaci s NSAID (je třeba zvážit inhibitory protonové pumpy).

Jak nežádoucím účinkům glukokortikoidů předcházet?

Před zahájením kortikoterapie je vždy nezbytné zvážit její potenciální benefity a rizika i jejich vzájemný poměr, volit co nejnižší kumulativní dávky a lokální formy podání, popř. pulzy v dávce < 1,0 g.

Pacientům je nutno doporučit režimová opatření: nekouřit a vyvarovat se nadměrné konzumace alkoholu, dbát na cvičení a prevenci pádů.

Zásadní je ochrana kosti; je-li doba podávání glukokortikoidů delší než 3 měsíce, vždy doporučit kalcium v dávce 1000–1200 mg denně a vitamin D₃ v dávce 600–800 IU denně. Je nutno provést měření BMD, bočný RTG snímek Th a LS páteře a vyhodnotit skóre FRAX (u osob ve věku > 40 let při jakékoli dávce kortikoidů, ve věku ≤ 40 let při úvodní dávce > 20 mg prednizonu denně).

Samozřejmostí musí být také farmakoterapie osteoporózy/osteopenie (bisfosfonáty, teriparatid). Zásadní význam má dále prevence oportunních infekcí a nepodávání živých vakcín (pneumocytóza, vakcinace proti varicella zoster), u krátkodobého podávání vysokých dávek glukokortikoidů pak suplementace kalia a snížení příjmu soli. U diabetiků je nutno navýšit dávku inzulinu, popřípadě je převádět z perorálních antidiabetik na inzulin, a u rizikových nediabetiků je vhodné monitorovat glykemie. Zvážit se má podávání inhibitorů protonové pumpy, zejména při kombinaci kortikoterapie s NSAID.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na XXXV. sjezdu českých a slovenských alergologů a klinických imunologů 2018 v Brně přednesl:
doc. MUDr. Jan Jiskra, Ph.D.
III. interní klinika – klinika endokrinologie a metabolismu 1. LF UK a VFN v Praze