Systémové kortikoidy: co všechno mohou způsobit a co s tím?

Pojďme se spolu s doc. MUDr. Janem Jiskrou, Ph.D., který působí na III. interní klinice – klinice endokrinologie a metabolismu 1. LF UK a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze, podrobněji podívat na možné negativní účinky, jež mohou hrozit jedincům, perorálně užívajícím systémové kortikoidy (SKS). V respirační medicíně jde především o pacienty s asthma bronchiale a chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN). Klinická účinnost SKS, a tedy i výskyt a závažnost jejich nežádoucích účinků, bývá individuální. Jak se jim co nejefektivněji bránit?

* Kde by v respirační medicíně měly být podávány SKS?

Doc. MUDr. Jan Jiskra, Ph.D. (dále J.J.): Dlouhodobé nežádoucí účinky perorálních SKS se v respirační medicíně týkají především asthma bronchiale a důvodem pro jejich podání je nedostatečná klinická účinnost maximálních dávek inhalačních kortikoidů (IKS) nebo jiných moderních léčiv. Při akutní exacerbaci CHOPN podáváme prvních 7–10 dní obvykle prednizon, v dávce 10–20 mg denně. Nežádoucí účinky SKS jsou obecně vyjádřením kumulace podané dávky, jejich nástup, časování a závažnost bývají ale výrazně individuální. Jde o léky vysoce účinné, systémové, nikoliv specificky orgánově cílené, podávané v suprafyziologických dávkách. Jejich léčivý efekt bývá leckdy nenahraditelný, třeba u systémového lupusu, a některým jejich nežádoucím účinkům zkrátka nelze zabránit.

Například nejen u SKS, ale dokonce i u IKS, podávaných obecně v nízkých dávkách, bylo vzácně, relativně častěji u dětí, pozorováno zablokování adrenální osy a narušení tvorby vlastních glukokortikoidů, což bývá závažnou hrozbou hlavně při těžkých stavech, třeba po úrazu či v průběhu závažné infekce. Pokud už k narušení adrenální osy dojde, pak SKS nelze náhle vysadit. Testujeme pak zdatnost vlastní adrenální osy, jak klinicky, tak laboratorně, eventuálně včetně dynamických testů. Poté záleží na interpretaci výsledku, při jednorázovém vyšetření kortizolu v krvi existuje totiž poměrně široká „šedá zóna“. Kromě toho rychlost odbourávání SKS bývá často ovlivněna ještě jinými léčivy, podávanými souběžně, typicky některými antibiotiky. Například klaritromycin poločas SKS prodlužuje. Postižený jedinec o nebezpečné situaci nemá ani tušení, vůbec jej nemusí nic „varovat“, pak ale může v průběhu akutního onemocnění nastat rozvrat minerálů spojený třeba s hyperkalemií či selháním ledvin až šokovým stavem. Řeší se to potom i.v. podáním hydrokortizonu. Na takové situace je každopádně, například na JIP, potřeba vždy myslet.

Pokaždé však musíme zvažovat benefity a rizika, a u každého nemocného individualizovat dávkování. Žádná paušální dávka SKS neexistuje. Kvůli přirozeným cirkadiánním rytmům tělu vlastních glukokortikoidů je vhodné SKS obecně nepodávat navečer, ale nejlépe po ránu.

* Který „standardní“ nežádoucí účinek SKS přichází nejrychleji?

J.J.: Nejrychleji se projeví narušení metabolismu glukózy. Stoupá riziko, že se zhorší diabetes, anebo že se u rizikových nemocných vyvine. Od středních dávek SKS toto riziko poměrně dramaticky roste, a pokud už je někdo diabetik, tak mu glykemie vyletí významně nahoru prakticky ihned. Při středních dávkách tabletových SKS se tento nežádoucí účinek může manifestovat v řádu dnů, u vysokodávkovaných SKS, podávaných do žíly, ještě rychleji.

Diabetikovi se v rámci preventivních opatření musí navýšit inzulin nebo na něj musí být převeden z tablet. Rizikový nediabetik, například s nadváhou či diabetem v rodině, musí být řádně poučen, měl by přejít na diabetickou dietu, respektive na racionální stravu, a jeho glykemie musejí být pravidelně kontrolovány.

Při vysokodávkovaných protokolech SKS podávaných i.v., například u roztroušené sklerózy, glomerulonefritid či endokrinní orbitopatie, jsou zase nutné kontroly jaterních testů, neboť hrozí poškození a selhání jaterních funkcí.

Při středních a vyšších dávkách se také relativně rychle může rozvinout rozvrat minerálů – pokles draslíku v krvi – což může například vyvolat srdeční arytmii. Proto je nutné před podáním SKS zkontrolovat kalemii.

* Co negativního se může objevit v trochu delším horizontu?

J.J.: Zvýšené riziko infekčních komplikací se rozvíjí v řádu 2–4 týdnů, protože v krvi sice paradoxně stoupnou počty bílých krvinek, jejich funkce je ale reverzibilně omezená. Problémem mohou být oportunní infekce, pokud je například přítomen ještě jiný rizikový faktor, třeba diabetes, který je také významně imunosupresivní. Nebo když se dlouhodobě, někdy i doživotně, podávají SKS a k nim ještě jiné imunosupresivum, typicky v transplantologii. Infekcí může být ohrožen také celkově oslabený člověk, s chronickým onemocněním nebo i s metabolickým syndromem – viděli jsme, že třeba COVID-19 významněji postihoval obézní diabetiky 2. typu. Obecně zde můžeme pomáhat preventivním podáváním antibiotik v nižších dávkách a zabraňovat tím rozvoji oportunních infekcí. Riziko infekce (a útlumu adrenální osy) také částečně sníží dávkování SKS obden.

* Jak vypadá poškození gastrointestinálního traktu?

J.J.: Zpomalením samoobnovování a reparativních vlastností sliznic při jejich poškození může být při střednědobém užívání SKS narušena i žaludeční sliznice, může se rozvinout vředová choroba. Tyto problémy ale vídáme spíš u rizikových pacientů, kteří už vředy v minulosti měli, nebo třeba u alkoholiků a obecně u lidí se zhoršenou životosprávou. Zajímavé je, že o riziku vzniku žaludečních vředů u SKS ví skoro každý, ve skutečnosti ale nejsou zas až tak časté. Obecně v těchto případech spíše paušálně preventivně nepodáváme léky tlumící žaludeční sekreci, jen u rizikových nemocných a u vředové choroby v anamnéze. Když totiž u jinak nekomplikovaných pacientů inhibitorem protonové pumpy narušíme přirozeně kyselé prostředí v žaludku, byť i v dobré víře, že tím zabráníme žaludečnímu vředu, mohou tam začít přerůstat bakterie a může být zvýšeno riziko například pneumonií. Větší riziko stran vředů je, pokud SKS začnou dostávat nemocní, kteří v rámci sekundární kardiovaskulární prevence dlouhodobě užívají kyselinu acetylsalicylovou. Pokud se už rozvine žaludeční vřed, musí být endoskopicky ošetřen a měla by být přehodnocena účelnost terapie SKS.

* Co může být problémem při střednědobém až dlouhodobém podávání SKS?

J.J.: Známým pozdním nežádoucím účinkem SKS je ovlivnění kostního metabolismu. V řádu měsíců až let dochází kvůli tomu k poklesu novotvorby kostní hmoty. Tento typ ztráty kostní hmoty se ne úplně dobře léčí. Pokud se prokáže osteoporóza, pak má pacient, u kterého lze předpokládat, že bude SKS v nižších (denně 5 mg prednizonu a víc) až středních dávkách užívat déle než 3 měsíce, nárok na stimulaci kostní novotvorby pomocí jediného dostupného, vysoce nákladného přípravku – teriparatidu. U jakýchkoliv dávek SKS vyšších než substitučních, podávaných déle než 3 měsíce, by se měla provést kostní denzitometrie a mělo by se spočítat skóre FRAX, které stanovuje riziko fraktur. Rutinně by se měl podávat vitamin D a vápník – ten se nejlépe vstřebává v přirozené formě a denní potřebu pokryje přibližně 500 g bílého jogurtu či 100 g tvrdého sýra (30 % tuku v sušině) denně. Po šumivém kalciu nebývá jeho konzumentům moc dobře a mnohem hůře se vstřebává.

Pozdním nežádoucím účinkem SKS je vzestup kardiovaskulárního rizika – dochází ke změnám krevních lipidů, retenci sodíku, zvýšení krevního tlaku a urychlení procesu aterosklerózy. Zvýšené riziko infarktu či cévní mozkové příhody hrozí při dlouhodobém (až doživotním) užívání SKS v horizontu 10–20 let.

Narušena bývá i rovnováha mezi krevním srážením a rozpouštěním trombů, může se rozvinout tromboembolická nemoc a plicní embolie. Toto riziko je největší při podávání vysokých dávek SKS, zejména do žíly, a může se vyvinout i relativně rychle. Při dlouhodobém užívání SKS se také mění skladba těla, přibývá tuku a ubývá svalů, výsledkem bývá poměrně výrazný pokles tělesné výkonnosti. Lze se tomu bránit opatrným cvičením, nesmí se to ale přehnat, neboť by se svaly mohly začít i rozpadat.

Pozor také na psychické problémy při příliš rychlém snižování dávek. SKS totiž ovlivňují i přenos signálů mezi mozkovými buňkami a ve vyšších dávkách mají až euforizující účinky. Někteří pacienti na ně mohou vyvinout psychickou závislost a pak se jich jen obtížně zbavují. Měli by být postupně převáděni z vyšších dávek na nižší a posléze se lze pokusit o jejich úplné vysazení. Někdy to ale není jednoduché a nemocný vám musí věřit, že neodůvodněné dlouhodobé podávání SKS není zdraví prospěšné. Jen tak se lze již rozvinuté „závislosti“ zbavit.

Velmi děkuji za rozhovor.

Martin Vaněk