Dapagliflozin rozšiřuje svůj přínos na další pacienty: DICTATE-AHF

Dapagliflozin se řadí mezi inhibitory SGLT2, dnes již běžně používané v léčbě HF i u nediabetických pacientů. Cílem studie DICTATE-AHF bylo objasnit efektivitu a zjistit bezpečnost přidání dapagliflozinu k intravenózním kličkovým diuretikům při léčbě pacientů hospitalizovaných pro hypervolemické ADHF. Vzhledem k mechanismu funkce dapagliflozinu totiž existovaly obavy z nežádoucích účinků v podobě hypoglykemie či ketoacidózy při jeho podání v akutní terapii. Autoři studie DICTATE-AHF se rozhodli sledovat vliv tohoto inhibitoru SGLT2 na diurézu, a tedy i na zlepšení projevů kongesce u nemocných hospitalizovaných pro ADHF.

Studie testovala diabetiky i nediabetiky s HF

Do studie bylo zapojeno 238 pacientů vybraných napříč šesti nemocnicemi v USA, kteří byli v prvních 24 hodinách od přijetí do nemocnice s projevy ADHF randomizováni do dvou skupin. První (n = 119) obdržela standardní léčbu a placebo, nemocní v druhé skupině (n = 119) k obvyklé terapii dostali navíc dapagliflozin v dávce 10 mg denně. Obě skupiny byly léčeny standardním režimem intravenózních diuretik, jejichž dávka byla titrována do dosažení diurézy 3–5 litrů denně. Diuretika byla podávána dle protokolu ze studie DOSE, pokud nebyl efekt dostatečný, přidával se ještě hydrochlorothiazid. Takto se pokračovalo do 5. dne hospitalizace nebo do propuštění z nemocnice, pokud nastalo dříve. Následoval follow-up po jeden měsíc kvůli sledování bezpečnosti. Pro zajištění vyšší bezpečnosti a snížení rizika hypoglykemie v rameni s dapagliflozinem byl zvolen otevřený protokol, aby bylo možné popřípadě upravovat dávku inzulinu.

Většina nemocných zařazených do studie (71 %) měla diabetes mellitus (DM) 2. typu, původně totiž byla práce zaměřena pouze na diabetiky. Teprve zhruba od poloviny zařazovací fáze začali být přijímáni i pacienti bez diabetu. Diabetici 1. typu byli ze studie vyloučeni, stejně jako pacienti se systolickým TK < 90 mm Hg, nebo s diabetickou ketoacidózou v anamnéze, glykemií nižší než 4,4 mmol/l či nemocní léčení inotropiky. Podmínkou pro zařazení do studie DICTATE-AHF byla glomerulární filtrace (eGFR) alespoň 25 ml/min/1,73 m². Celkem 52 % nemocných mělo HF se sníženou EF, zbytek měl EF zachovalou nebo pouze mírně sníženou. Většinu hodnoceného souboru tvořili muži, avšak žen bylo 39 %, měly tedy relativně vysoké zastoupení, neboť v podobných studiích se poměr žen pohybuje obvykle kolem 20 %. Medián věku nemocných činil 65 let. Počáteční intravenózní dávka furosemidu činila 80 mg.

Inhibice SGLT2 zkrátila hospitalizace

ADHF bylo ve studii definováno přítomností alespoň dvou z následujících symptomů: periferní edém, ascites, jugulární venózní tlak > 10 mm Hg, ortopnoe, paroxysmální noční dyspnoe, nárůst hmotnosti o hodnotu nad 5 liber (cca 2,26 kg) a známky plicní kongesce při zobrazovacím vyšetření. Pokud měl pacient zvýšen pulmonální kapilární tlak nad 19 mm Hg, stačil k diagnóze ADHF pouze jeden z výše uvedených příznaků.

Primárním hodnoticím ukazatelem studie byla účinnost diuretické léčby popsaná jako změna v hmotnosti během studie dělená kumulativní dávkou kličkového diuretika vyžadovaného k dosažení této změny. Z hlediska bezpečnosti byly posuzovány cíle zaměřené na kardiovaskulární (KV) systém, DM a renální funkce, dále byl hodnocen výskyt elektrolytových dysbalancí a močových infekcí. Kromě výskytu byla sledována také závažnost popisovaných jevů zejména s ohledem na případné prodloužení doby hospitalizace.

Dapagliflozin prokázal účinnost i vysokou bezpečnost

A jaké byly výsledky? Primární cíl jen těsně nedosáhl statistické významnosti ve prospěch dapagliflozinu (OR = 0,65; 95% CI, 0,41–1,01; p = 0,06). Střední kumulativní dávka kličkového diuretika činila v dapagliflozinové skupině 560 mg, v placebové větvi 800 mg (p = 0,006).

Dapagliflozin dále zvyšoval 24hodinovou natriurézu (p = 0,025) a vedl ke zkrácení času potřebného pro dosažení dostatečné diurézy a ve výsledku také ke zkrácení doby hospitalizace (p = 0,007). Tento krátkodobý diuretický efekt dapagliflozinu zřejmě souvisí s jeho vlivem na proximální tubulus, v němž zabraňuje reabsorpci sodíku podobně jako acetazolamid.

Časné zahájení léčby dapagliflozinem bylo bezpečné napříč všemi diabetickými a kardiorenálními výsledky hospitalizace. Přidání dapagliflozinu k intravenózním diuretikům nevedlo ke zvýšení počtu případů hypoglykemie a nebyl zaznamenán žádný případ diabetické ketoacidózy, nebylo pozorováno ani signifikantní ovlivnění krevního tlaku (TK). Ve skupině s dapagliflozinem nebyl ani častější výskyt močových infekcí. Důležitým zjištěním byl i fakt, že přidání inhibitoru SGLT2 do kombinace s intenzivní diuretickou léčbou nezhoršuje eGFR a nebyl pozorován ani výskyt závažných elektrolytových dysbalancí.

Význam pro klinickou praxi

Studie DICTATE-AHF ukázala jasný trend zlepšení efektivity diuretické léčby ADHF při přidání dapagliflozinu k intravenózním diuretikům. Přestože primární cílový ukazatel nedosáhl statistické významnosti, sledované zlepšení efektu diuretické léčby a kumulativní diurézy je konzistentní se zjištěními ze studií EMPULSE a EMPAG-HF provedených s inhibitorem SGLT2 empagliflozinem. Zařazení pacienti potřebovali nižší dávky intravenózních diuretik a diuretická léčba u nich mohla být ukončena dříve. Při měsíčním follow-up nebylo pozorováno zvýšení procenta rehospitalizací. Časné zahájení léčby dapagliflozinem nezhoršilo žádné předem specifikované výsledky bezpečnosti, což naznačuje, že léčba dapagliflozinem může být bezpečně zahájena hned po přijetí do nemocnice, aby se rychle optimalizovala doporučená léčebná terapie. Přínosy dapagliflozinu se navíc projevily bez ohledu na přítomnost diabetu 2. typu, který neměl vliv ani na riziko případných nežádoucích účinků.

Inhibitory SGLT2 představují důležitou komponentu farmakologické léčby HF bez ohledu na to, zda je EF normální či snížená. Časné zahájení podávání dapagliflozinu je dle výsledků studie DICTATE-AHF dostatečně bezpečné a vykazuje jednoznačný pozitivní efekt ve smyslu zlepšení kumulativní diurézy, zrychlení dekongesce i zkrácení hospitalizace.

(red)