Jak dapagliflozin zlepšuje hemodynamickou funkci u HFpEF?

Nedávno prezentovaná data z randomizovaných klinických studií potvrdila, že terapie inhibitory SGLT2 vedla u jedinců se srdečním selháním se zachovanou ejekční frakcí (HFpEF; EF LK ≥ 50 %) k redukci rizika hospitalizace pro srdeční selhání a kardiovaskulární mortality i ke zlepšení kvality života. „O mechanismech kardiovaskulárního benefitu gliflozinů, které byly původně vyvinuty k léčbě diabetu 2. typu, se ovšem stále diskutuje. Je přitom známo, že základním a opravdu zásadním patofyziologickým rysem HFpEF je abnormální hemodynamika, tedy elevace plnicích tlaků levého srdce v klidu a zejména při zátěži, což zhoršuje klinický stav a zvyšuje riziko komplikací,“ připomněl B. Borlaug a dodal: „V naší malé studii jsme se proto rozhodli otestovat hypotézu, že podávání dapagliflozinu po dobu 24 týdnů sníží klidový a zátěžový plicní kapilární tlak v zaklínění – PCWP, který odráží plnění levého srdce.“

Design studie CAMEO-DAPA

Do randomizovaného, dvojitě zaslepeného klinického hodnocení fáze II CAMEO-DAPA bylo zařazeno 43 pacientů (průměrný věk 67 let, dvě třetiny tvořily ženy) s HFpEF, kteří měli symptomy srdečního selhání třídy NYHA 2–3 a zvýšený PCWP (≥ 25 mm Hg při zátěži), přičemž 38 z nich nakonec bylo léčeno dapagliflozinem v dávce 10 mg jednou denně, nebo placebem. Mezi vylučovací kritéria patřily diabetes 1. typu, kardiomyopatie, perikardiální onemocnění nebo jiné příčiny dušnosti. Primárním cílem byla změna PCWP, měřeného v klidu a při maximální zátěži, ve 24. týdnu oproti výchozí hodnotě. Mezi klíčové sekundární cíle pak patřila změna klidového/zátěžového tlaku v pravé síni (RA) a středního tlaku v plicní tepně (PA), objemu plazmy, krve, červených krvinek a tělesné hmotnosti.

Výsledky po 24 týdnech léčby dapagliflozinem

„Při vstupu do studie dosáhla průměrná hodnota PCWP, měřeného pomocí invazivního kardiopulmonálního zátěžového testu, 16 mm Hg v klidu a 33 mm Hg při maximální zátěži. Po půl roce léčby dapagliflozinem došlo ve srovnání s placebem k statisticky významnému poklesu tohoto tlaku, přičemž absolutní rozdíl činil –3,5, respektive –6,1 mm Hg,“ konstatoval B. Borlaug s tím, že ačkoli dapagliflozin neovlivnil změnu klidového tlaku v pravé síni ani plicnici, v případě zátěže byl průměrný tlak nižší o 4,2 mm Hg (p = 0,01), respektive o 5,9 mm Hg (p = 0,022). Oproti kontrolní skupině přinesla terapie inhibitorem SGLT2 také výraznější redukci tělesné hmotnosti, konkrétně o 3,5 kg (p = 0,006), a snížení objemu plazmy, konkrétně o 258 ml (p = 0,015); v celkovém objemu krve nebo v objemu červených krvinek rozdíl mezi oběma rameny zaznamenán nebyl. „Zajímavé je, že pokles PCWP v klidu i v zátěži silně koreloval s poklesem hmotnosti,“ poznamenal B. Borlaug a dodal: „Jsme tedy přesvědčeni, že naše výsledky přinášejí nový pohled na glifloziny a jejich kardiovaskulární výhody u pacientů s HFpEF.“

Inhibitory SGLT2 nabízejí více než jen diuretický účinek

Prof. Maya Guglin, MD, PhD, z Indiana University Health v USA, předsedkyně ACC Heart Failure and Transplant Council, v komentáři pro server TCTMD.com uvedla, že výsledky studie CAMEO-DAPA jsou „velmi, velmi očekávané a velmi intuitivní“. Protože jsou inhibitory SGLT2 efektivní bez ohledu na hodnotu ejekční frakce levé komory, znamená to podle ní, že existuje kritická vazba v patogenezi mezi srdečním selháním se zachovanou a redukovanou ejekční frakcí. Společným rysem je kongesce, která je asociována s nárůstem tlaků v srdečních komorách. „Zvýšením koncentrace glukózy v moči, a tím i jejího osmotického tlaku, usnadňují glifloziny ‚odvodnění‘ organismu. Fungují proto jako osmotická diuretika. A víme dobře, že cokoli, co má diuretické účinky, snižuje kongesci. A cokoli, co snižuje kongesci, je prospěšné pro srdeční selhání,“ zdůraznila M. Guglinová s tím, že by ji „nikdy nenapadlo, že toto je primární mechanismus působení inhibitorů SGLT2. Zmíněná studie ovšem krásně ukazuje, že hemodynamicky fungují jako diuretika a redukují překrvení“.

Během panelové diskuse však B. Borlaug upozornil, že pravděpodobně jde o víc než „jen“ diuretický účinek gliflozinů, přičemž poznamenal, že pokles PCWP byl těsněji spojen s redukcí tělesné hmotnosti spíše než s objemem plazmy. Naznačil tak i možné ovlivnění žilní kapacity, zlepšení diastolické funkce myokardu či systolické rezervy. „Hádám, že pravděpodobně jde o kombinaci mnoha různých maličkostí, které se sečtou a v konečném důsledku vedou k 20–25procentnímu poklesu plnicích tlaků levého srdce při léčbě dapagliflozinem,“ uzavřel.

(red)