Proč je důležité u HF řešit deficit železa a jak ho léčit?

Železo hraje klíčovou roli v transportu kyslíku do tkání a produkci energie důležité pro funkci buněk. Část železa se inkorporuje do zásobní formy – feritinu, část přestupuje do plazmy, kde je transportováno ve vazbě na transferin.

Nedostatek železa je globálně nejčastější nutriční deficience, na celém světě jím trpí více než 5 000 000 lidí. V rozvinutých zemích se deficit železa vyskytuje asi u 9 % populace. K jeho hlavním příčinám patří nedostatečný příjem, krevní ztráty, malabsorpce, zvýšená potřeba či chronický zánět, včetně chronického onemocnění ledvin a srdečního selhání. Deficit železa postihuje asi 50–60 % pacientů se srdečním selháním a má zásadní vliv jak na symptomatologii, tak celkovou prognózu těchto nemocných. Je spojen se zhoršením symptomů HF, sníženou zátěžovou kapacitou, kvalitou života a zvýšeným počtem hospitalizací pro srdeční selhání.

Deficience železa je tedy jednou z nejčastějších komorbidit, které doprovázejí chronické srdeční selhání (HF). Je důležité si uvědomit, že jde o komorbiditu kompletně ovlivnitelnou jednoduchou léčbou.

Mechanismus vzniku deficitu železa u HF?

Deficit železa u pacientů se srdečním selháním může vznikat několika mechanismy. Primárně dochází k narušení homeostázy železa v důsledku chronického zánětlivého stavu a zvýšené produkce cytokinů, jež jsou spojeny se zvýšenou produkcí hepcidinu, který je odpovědný za regulace metabolismu železa v organismu. Vysoké hladiny hepcidinu pak brání efektivnímu využívání a recyklaci železa, což vede k jeho deficitu. U pacientů se srdečním selháním v důsledku toho dochází ke snížení erytropoézy (nárůst rezistence na erytropoetin), sníženému uvolňování železa z retikuloendoteliálního systému a inhibici absorpce železa ve střevech kvůli rozvoji edému GIT. K nedostatku železa mohou přispívat také jeho ztráty v důsledku gastrointestinálního krvácení při antikoagulační nebo antiagregační léčbě a dysregulace erytropoézy vznikající při chronickém renálním selhání a rozvoji kardiorenálního syndromu.

Co říkají nová doporučení ESC?

Autoři update ESC guidelines pro léčbu srdečního selhání z roku 2023 na základě publikovaných studií a recentních metaanalýz u pacientů s HFrEF nebo HFmrEF a s nedostatkem železa doporučují i.v. suplementaci karboxymaltózou nebo derizomaltózou železa ke zmírnění symptomů a zlepšení kvality života (třída doporučení I, úroveň důkazů A); měla by být zvážena též ke snížení rizika hospitalizace v důsledku srdečního selhání (třída doporučení IIa, úroveň důkazů A). Guidelines také doporučují, aby u všech pacientů se srdečním selháním byl pravidelně prováděn screening na deficit železa (třída doporučení I, úroveň důkazů C). Nedostatek železa je nově definován jako nízká saturace transferinu (TSAT < 20 %) nebo nízká koncentrace feritinu v séru (< 100 μg/l).

Výsledky studií s léčbou železem u HF

Doporučení ESC se opírají o výsledky velkých klinických studií a metaanalýz. Ve studii AFFIRM-AHF se u 1 132 pacientů s ejekční frakcí menší než 50 %, hospitalizovaných pro akutní srdeční selhání, a s deficitem železa (feritin < 100 μg/l nebo < 100–300 μg/l a TSAT < 20 %) testovalo podání karboxymaltózy železa vs. placebo. Nebyl prokázán rozdíl ve výskytu kardiovaskulárních úmrtí (HR = 0,96; 95% CI, 0,70–1,32; p = 0,81), byl však prokázán menší počet hospitalizací pro srdeční selhání (RR = 0,74; 95% CI, 0,58–0,84; p = 0,013). Kompozitní cíl první hospitalizace pro srdeční selhání a kardiovaskulární úmrtí byl nižší ve skupině léčené karboxymaltózou železa (HR = 0,80; 95% CI, 0,66–0,98; p = 0,030). Naproti tomu studie IRONOUT-HF neprokázala zlepšení zátěžové výkonosti u pacientů s HFrEF po perorální suplementaci železem, čímž potvrdila, že perorální léčba železem nemá u srdečního selhání význam. Podobně nepříznivě dopadla i studie RED-HF, která prokázala, že darbepoetin alfa nesnižuje úmrtí ze všech příčin a ani počet hospitalizací pro HF, naopak výrazně zvyšuje riziko tromboembolických příhod (z toho důvodu nejsou v guidelines stimulátory erytropoetinu u této skupiny pacientů doporučeny).

Také další randomizovaná studie (HEART-FID) nepřinesla očekávané pozitivní výsledky. Hodnotila u pacientů (n = 3 065), hospitalizovaných pro HF v posledních 12 měsících, s ejekční frakcí nižší než 40 % a deficitem železa (feritin < 100 μg/l nebo < 100–300 μg/l a TSAT < 20 %), efekt substituce karboxymaltózy železa na KV mortalitu a riziko hospitalizací pro srdeční selhání po roce léčby. Přínos podání karboxymaltózy v porovnání s placebem však nebyl prokázán. Možným vysvětlením negativního výsledku studie může být fakt, že pacienti byli do studie zařazováni hlavně na základě nízké koncentrace feritinu, avšak průměr TSAT byl v aktivně léčené větvi 23,9 %, což přesahuje definiční hodnoty nedostatku železa.

Nepřesvědčivý „železný muž“

Jako poslední byla v roce 2022 publikována studie IRONMAN (Kalra PR et al., Lancet 2022;400:2199–2209). Šlo o prospektivní, randomizovanou, otevřenou, zaslepenou studii zahrnující pacienty se srdečním selháním, EF LK ≤ 45 % a saturací transferinu < 20 % nebo koncentrací feritinu v séru < 100 μg/l, kteří byli randomizováni v poměru 1 : 1 k i.v. podávání derizomaltózy železa, nebo k běžné péči. Po mediánu sledování 2,7 roku byl poměr výskytu primárního cílového ukazatele složeného z celkového počtu (prvních a opakovaných) hospitalizací pro srdeční selhání a úmrtí z KV příčin 0,82 (95% CI, 0,66–1,02; p = 0,070). Ani celkový počet hospitalizací pro srdeční selhání nebyl při použití derizomaltózy železa oproti běžné péči významně snížen (16,7 vs. 20,9 na 100 pacientoroků; RR 0,80; 95% CI, 0,62–1,03; p = 0,085).

Nakonec se po provedení analýzy zohledňující vliv pandemie COVID-19 prokázalo snížení výskytu primárního cílového ukazatele (KV mortality, hospitalizace pro HF, cévní mozkovou příhodu, infarkt myokardu) při použití derizomaltózy železa oproti kontrolní skupině (HR 0,76; 95% CI, 0,58–1,00; p = 0,047). Také při hodnocení dotazníku Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire došlo ke statisticky hraničnímu zlepšení skóre při léčbě derizomaltózou železa, přičemž výskyt bezpečnostních ukazatelů se mezi oběma skupinami nelišil.

Výsledky metaanalýz

Velké randomizované studie s i.v. suplementací železa nepřinesly jednoznačně přesvědčivé důkazy ve prospěch této léčby, a proto byly provedeny další metaanalýzy, které mohou dát lepší vodítko pro klinické rozhodování.

Metaanalýza pacientů zahrnutých ve studiích HEART-FID, AFFIRM-AHF a CONFIRM-HF (n = 839) prokázala zlepšení cílového ukazatele složeného z opakovaných KV hospitalizací a KV úmrtí ve skupině léčené karboxymaltózou železa. Prokázala také snížení opakovaných hospitalizací pro HF a KV morality (Anker SD et al., Eur J Heart Fail 2018;20:125–133). V podskupinové analýze se prokázalo, že suplementace železa má přínos jen u pacientů s TSAT < 20 %. Nízký feritin naopak nebyl prognostickým faktorem.

V metaanalýze zahrnující 10 studií s více než 3 000 pacienty se srdečním selháním redukovala i.v. suplementace železa souhrn celkového počtu hospitalizací pro HF, avšak účinky na KV a celkovou mortalitu byly neprůkazné (Graham FJ et al., Eur J Heart Fail 2023;25:528–537).

Kdo má prospěch z i.v. suplementace železem?

V nedávném editorialu European Heart Journal pak nizozemský kardiolog prof. dr. Peter van der Meer, PhD, z University of Groningen, upozorňuje na to, že podle současných poznatků je saturace transferinu < 20 % nejlepším ukazatelem opravdového deficitu železa, nezávisle na feritinu, a že izolovaná nízká hladina feritinu nepředpovídá nedostatek železa v kostní dřeni. Z výsledků metaanalýz plyne, že suplementace intravenózním železem zlepšuje kvalitu života (QoL), zátěžovou kapacitu a prognózu u pacientů se srdečním selháním v případě, že mají saturaci transferinu < 20 % (a s feritinem < 300/400 μg/l, v závislosti na konkrétní randomizované kontrolované studii). Nemocní s izolovaným nízkým feritinem však nevykazovali klinická zlepšení (Van der Meer P, Beverborg NG. Eur Heart J 2024).

Z toho plyne doporučení pro léčebnou strategii v klinické praxi. U symptomatických pacientů s HFeEF nebo HFmrEF, tedy s ejekční frakcí < 50 %, se doporučuje vyšetřit TSAT a feritin. Pokud má nemocný saturaci transferinu < 20 % nebo feritin < 100 μg/l a Hb < 150 g/l, lze zvážit podání i.v. karboxymaltózy železa v dávce vypočtené podle hladin hemoglobinu a hmotnosti pacienta (v maximální jednorázové dávce 1 000 mg podané během > 15 min). Zvýšená úhrada je indikačně vázána na srdeční selhání NYHA II–III s ejekční frakcí < 45 % a současnou léčbu inhibitory ACE.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na XXXII. výročním sjezdu České kardiologické společnosti v Brně přednesla:
MUDr. Anna Chaloupka, Ph.D., FHFA
Ambulance dědičných kardiomyopatií, I. interní kardiologická klinika, FN U svaté Anny, Brno