Biomarkery u chronické kopřivky – které má smysl sledovat?

Za biomarker lze označit prakticky jakoukoliv charakteristiku, která může být objektivně měřena a evaluována jako indikátor normálního či abnormálního procesu v těle, popřípadě indikátor kvality odpovědi na léčebnou intervenci.

V současné době se pro účely léčby CSU zkoumá více než 20 různých biomarkerů, mezi které se řadí například CRP, MMP-9, MPV, faktor VIIa, dehydroepiandrosteron sulfát, ale i vitamin D, IL-31, D-dimery, IL-6, IL-17, IL-23, TNF-alfa, dále hladina bazofilů, eozinofilů a některé další látky. Které z těchto molekul dokážou predikovat delší průběh CSU, vyšší aktivitu, pravděpodobnost její rekurence nebo odpověď na léčbu? A existují molekuly, které mohou pomoci s diferenciální diagnostikou nebo diagnostikou jednotlivých endotypů CSU?

Protilátky proti thyroidní peroxidáze a thyreoglobulinu jako slibné biomarkery

Biomarkery, které by se daly využít k predikci delšího trvání nemoci, jsou zatím značně nespolehlivé, existují ale jisté důkazy naznačující potenciál protilátek proti thyreoidální peroxidáze (TPOAb) a protilátek proti thyreoglobulinu (TgAb). Podle některých prací je zřejmé, že u pacientů s pozitivitou TPOAb trvá CSU významně déle – ještě výrazněji délku choroby ovlivňuje pozitivita obou protilátek současně; samostatná pozitivita TgAb takový efekt nemá (Toubi E et al., Allergy 2004;59:869–873; Gangemi S et al., J Endocrinol Invest 2009;32:107–110). S delším trváním CSU úzce souvisejí také další charakteristiky – zejména vyšší závažnost projevů CSU, konkomitantní indukovatelná kopřivka (CIndU), hypertenze a potřeba ke kontrole nemoci užívat více dávek antihistaminik za den nebo druholiniová léčba.

Aktivitu CSU nedovedou zatím spolehlivě predikovat žádné biomarkery, ale zdá se, že svou roli hrají zvýšené hladiny D-dimerů, CRP, IL-6, MPV a protrombinový fragment 1+2 (F1+2). Podobně nadějně vypadá souvislost rekurentní CSU a zvýšené celkové hladiny IgE a přítomnosti TPOAb. Rekurentní CSU – tedy CSU, která se znovu objeví po 6–12 měsících kompletní remise – lze očekávat i u pacientů, kteří současně trpí astmatem, léčba antihistaminiky na ně nemá dostatečný účinek nebo u nich není jasná etiologie CSU (Rabelo-Filardi R et al., Int Arch Allergy Immunol 2013;161:197–204; Kolkhir P et al., Nat Rev Dis Primers 2022;8:61). Zdá se, že rekurentní CSU je s pozitivitou TPOAb spjata velmi úzce. Podle některých výzkumů má až 44 % pacientů s CSU významně pozitivní TPOAb (Toubi E, Vadasz Z, J Dermatol 2021;48:1786–1788).

Pomohou některé markery s diferenciální diagnostikou? Guidelines doporučují zejména u starších pacientů s CSU stanovit hladinu CRP. U těchto nemocných totiž zvýšené hladiny CRP mohou naznačovat vaskulitidu. Je však nutno poznamenat, že nárůst CRP bývá pozorován i u prosté CSU, a to až ve 30 % případů. U pacientů s jinými afekcemi, jako je například Schnitzlerův syndrom, však CRP narůstá do výrazně vyšších hodnot.

U autoimunitně podmíněné CSU pozor na funkci štítné žlázy!

CSU má více subtypů. Existují biomarkery, které by je pomohly od sebe odlišit? Známé jsou například u imunitně podmíněné formy CSU (aiCSU) – zde lze nalézt autoimunitně podmíněné protilátky IgG anti-FceRI/IgE u 58 % nemocných. Současně bývá u těchto pacientů asi v 25 % zvýšený počet bazofilů a asi u 58 % pacientů lze pozorovat také pozitivitu kožního testu s autologním sérem (ASST) (Schoepke N et al., Allergy 2019;74:2427–2436). Systematické review ukázalo, že pozitivita testů BAT/BHRA (test aktivace bazofilů – basophil activation test; test uvolňování histaminu z bazofilů – bazofil histamin release assay) jsou pravděpodobně nejspolehlivějším testem při odlišení aiCSU. Pozitivita těchto testů byla také spojena s vyšší aktivitou nemoci.

Většinu pacientů s aiCSU (87–93 %) tvoří ženy. Asi 60 % z nich trpí už jinou autoimunitní chorobou; u 92 % z nich se symptomy aiCSU projevují častěji než 5 dní v týdnu, často v noci (70–79 %). U asi tří čtvrtin těchto pacientek (67–76 %) bývá popisován angioedém. Laboratorně bývá patrné nízký celkový IgE (69–86 %), vysoké TPOAb (36–62 %), ANA+, bazopenie (30 %), eozinopenie (24 %) a někdy také snížená hladina IgA (10 %) (Kolkhir P et al., J Allergy Clin Immunol 2022;149:1819–1831).

IgG protilátky proti TPO jsou v diagnostice aiCSU velmi důležité. Jde o marker autoimunitní thyroiditidy způsobující hypothyreózu – u nemocných s aiCSU by proto měla být zkontrolována i funkce štítné žlázy. Je třeba pátrat po typických příznacích, jako je únava, ztráta energie, snížený apetit, intolerance chladu, suchá kůže, ztráta vlasů nebo zácpa či rozmazané vidění. V případě pozitivity těchto příznaků je nutné zkontrolovat kromě TPOAb také hladinu fT4 a TSH a následně pacienty s potvrzenou hypothyreózou odeslat k endokrinologovi pro nastavení vhodné léčby.

Lepší diagnostika aiCSU umožňuje lépe navigovat pacienty léčbou jejich nemoci. Může vést i k jistému uklidnění nemocného – zjištění, že příčina CSU je již objasněna, navíc pomáhá zamezit dalšímu zbytečnému testování. Je třeba klást důraz na možné konkomitantní autoimunitní choroby, zvláště thyroiditidu, a predikovat, jaká bude odpověď na léčbu. Pacienti s CSU také mohou být zařazeni do klinických studií.

Biomarkery pomohou předvídat odpověď na omalizumab i cyklosporin

Které biomarkery tedy mají v diagnostice CSU skutečný smysl? U každého pacienta s CSU by měla být zkontrolována hladina CRP a hodnota sedimentace pro rozlišení od infekcí či autoinflamatorních dějů. Důležitý je také absolutní počet bazofilů, který v případě snížení naznačuje aiCSU. Podobný význam má i snížení eozinofilů. Pozitivita TPOAb opět naznačuje aiCSU – a je-li přítomna, měla by být zkontrolována funkce štítné žlázy. Celkový IgE pomůže CSU odlišit od alergií (vysoké hodnoty) a od aiCSU (snížené hodnoty). U vybraných pacientů s podezřením na aiCSU je třeba zkontrolovat výsledky testů BAT/BHRA (Zuberbier T et al., Allergy 2022;77:734–766).

Jak CSU léčit? Terapie začíná standardní dávkou H1-antihistaminika, pokud nejsou přítomny typické biomarkery pro nedostatečnou odpověď – vysoké CRP a vysoké D-dimery. V tomto případě je možno navýšit dávku H1-antihistaminika až na 4× denně. Pokud nedojde do 2–4 týdnů k adekvátní kontrole nemoci nebo jsou příznaky nesnesitelné, lze k H1-antihistaminiku přidat omalizumab (OMA), jehož dávka ještě může být později při nedostatečném efektu navýšena. Další možností v případě nedostatečné odpovědi po 6 měsících je cyklosporin (CYN) (Kolkhir P et al., Nat Rev Dis Primers 2022;8:61).

Kvalita odpovědi na OMA souvisí s hladinou IgE. Pokud je nízká, je velmi nepravděpodobné, že OMA zabere; je proto vhodné vyzkoušet jiné možnosti léčby – zejména CYN. Naopak pacienti s vysokým IgE reagují na zavedení OMA do terapie časně a kvalitně (Weller K et al., Allergy 2018;73:2406–2408). S non-responzivitou na OMA je spojena také pozitivita BHRA (BHRA+). I pro tyto pacienty je vhodná terapie CYN.

Některé biomarkery se v diagnostice CSU ukazují být velmi slibné, přesto však mají své limitace. Co platí pro skupinu jako celek, nemusí nutně platit pro všechny jedince v ní – proto je třeba myslet na individualitu pacienta. Pro evaluaci nových biomarkerů je třeba ještě provést a vyhodnotit mnoho studií.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na 32. kongresu EADV v říjnu 2023 v Berlíně přednesl:
Dr. med. Pavel Kolkhir, Institut für Allergieforschung, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Německo