Existuje kauzální vztah mezi kouřením a psoriázou?

Se svými kolegy se Ch. Koch zaměřila na zodpovězení zdánlivě jednoduché otázky – a sice zda kouření způsobuje psoriázu. Jak připomněla, v observačních studiích může být i přes použití sebelepšího statistického modelu obtížné určit příčinnou souvislost, ať už z důvodu společných (zavádějících) rizikových faktorů, nebo reverzní kauzality. Například psychická zátěž způsobená psoriázou může vést ke zvýšené intenzitě kouření, aby se dotyčný lépe vypořádal s chronickým kožním onemocněním, což může vysvětlit pozorovanou souvislost „dávka–odezva“ v průřezových studiích.

„Hypoteticky by bylo ideálním způsobem, jak prozkoumat kauzální vztah mezi kouřením a psoriázou, provést randomizovanou kontrolovanou studii, kde by kouření představovalo intervenční rameno. V reálné praxi to samozřejmě není proveditelné ani etické. Naštěstí máme k dispozici dobrou alternativu, kterou k posouzení kauzality můžeme použít,“ vysvětlila Ch. Koch. Jde o mendelovskou randomizaci, epidemiologickou metodu, kdy na základě Mendelova zákona dědičnosti mohou být funkční genetické varianty použity jako robustní „proxy“ pro modifikovatelné expozice – v tomto případě kouření –, takže lze kauzální souvislost zkoumat v observačním prostředí. „Využívána je skutečnost, že při početí jsou genetické varianty náhodně distribuovány, což napodobuje randomizovanou kontrolovanou studii. Geny navíc nejsou ovlivněny reverzní kauzalitou, neboť jsou přítomny od narození, proto můžeme vybrané jedince sledovat dlouhodobě a pak můžeme porovnat, zda je ve skupině s celoživotně vysokým kumulativním kouřením více případů psoriázy, či nikoli,“ dodala. Zmínila se přitom o genu CHRNA3, jenž se nachází ve shluku genů kódujících nikotinový acetylcholinový receptor na chromosomu 15, přičemž T-alela této genetické varianty (CHRNA3 rs1051730) je silně spojena se závislostí na nikotinu a s kumulativním kouřením. Při jejím použití (jako „proxy“ pro kouření) je tudíž možné objasnit kauzální vztah mezi kouřením a psoriázou.

„V naší studii jsme tedy předpokládali, že kouření je nezávislý a kauzální rizikový faktor pro psoriázu. Tuto hypotézu jsme testovali pomocí observačních a genetických dat pocházejících od zhruba 105 000 dospělých jedinců z obecné populace,“ konstatovala Ch. Koch s tím, že byly využity údaje z Copenhagen General Population Study, prospektivní dánské kohorty, do níž byli první účastníci zařazeni v roce 2003 a poslední v roce 2015. Každý z nich vyplnil dotazník týkající se zdravotního stavu a životního stylu, podstoupil fyzikální vyšetření a odběr krve pro biochemickou a genetickou analýzu (přítomnost polymorfismu CHRNA3 rs1051730). Na základě informací z dotazníku bylo možné identifikovat osoby, které nikdy nekouřily, a dále bývalé kuřáky nebo současné kuřáky, u nichž byla vypočítána celoživotní kumulativní konzumace tabáku vyjádřená v balíčkorocích (1 balíčkorok = 20 vykouřených cigaret denně po dobu 1 roku). Sledování ve studii bylo ukončeno v prosinci 2018.

„Mezi více než stovkou tisíc lidí jsme detekovali 1 240 jedinců se středně těžkou až těžkou psoriázou, z nichž 592 mělo tuto diagnózu již před vstupem do studie a u 648 se vyvinula během ní. Ukázalo se také, že ve srovnání s nekuřáky byli bývalí a současní kuřáci starší, méně často ženského pohlaví, více konzumovali alkohol a měli vyšší index BMI, prevalenci dyslipidemie či diabetu 2. typu a naopak nižší fyzickou aktivitu a úroveň vzdělání. S ohledem na genotyp CHRNA3 jsme ovšem ve výchozích charakteristikách nezaznamenali žádné rozdíly,“ komentovala Ch. Koch.

Výsledky observační analýzy, provedené pomocí Coxova regresního modelu, odhalily, že bývalí i současní kuřáci měli oproti nekuřákům zvýšené riziko výskytu středně těžké až těžké psoriázy, s adjustovaným poměrem rizika (HR) 1,62, respektive 2,44. Při zohlednění kumulativního kouření činilo adjustované HR 1,64 u kuřáků s maximálně 20 balíčkoroky a 2,23 u kuřáků s nejméně 20 balíčkoroky. Podobné výsledky byly pozorovány i v průřezových analýzách.

Pokud se týká genotypu CHRNA3, detekováno bylo zhruba 45 % jedinců, kteří nebyli přenašeči rizikové T-alely (C/C), 44 % heterozygotů s jednou (C/T) a 11 % homozygotů se dvěma rizikovými alelami (T/T). „Podle očekávání jsme potvrdili, že genotyp CHRNA3 byl asociován se zvýšeným celoživotním kumulativním kouřením. V souladu s předchozí odbornou literaturou jsme zaznamenali nárůst o 1,6 balíčkoroku na T-alelu. Ani u homozygotů, ani u heterozygotů kuřáků jsme však v porovnání s nekuřáky nezjistili nárůst rizika vzniku psoriázy,“ poznamenala Ch. Koch. V analýzách celého souboru činil adjustovaný poměr pravděpodobnosti (OR) 1,03 na T-alelu CHRNA3 rs1051730, u heterozygotů to bylo 1,11 a u homozygotů 0,99 (p = 0,45), v analýzách podskupiny vždy kouřících byly výsledky podobné, to znamená OR 1,05, respektive 1,11, respektive 1,05 (p = 0, 3), a podskupiny nikdy nekouřících OR 1, respektive 1,12, respektive 0,87 (p = 0,99).

„Závěrem lze shrnout, že observačně je kuřáctví spojeno se zhruba 2,5násobně vyšším rizikem rozvoje středně těžké až těžké psoriázy. Při použití genetické varianty CHRNA3 rs1051730 jako robustního ‚proxy‘ pro vysoké celoživotní kumulativní kouření jsme ale nárůst tohoto rizika nezjistili. Naše výsledky tak poukazují na fakt, že jsme nenašli žádné důkazy pro existenci kauzálního vztahu mezi kouřením a psoriázou,“ uzavřela Ch. Koch.

(red)