Lupénka je jako milenka, která pacienta může opustit, ale zase se vrátí

Můžete na úvod shrnout, jak vypadají současné základní možnosti terapie psoriázy?

Prof. MUDr. Petr Arenberger, DrSc., MBA, FCMA (dále P. A.): Současné možnosti jsou výrazně lepší, než byly v době, když jsem po promoci nastupoval na kliniku. Podle různých údajů postihuje psoriáza 2–5 % populace ve více formách včetně nejtěžších, které nejen intenzitou zánětu, ale i rozsahem mohou postihovat celé integumentum a výrazně tak zatěžovat nemocného fyzicky, ale i psychicky.

Typickou formou onemocnění je forma chronická stacionární, z anglosaské literatury i do naší odborné literatury občas proniká nehezký název plaková forma. Predilekční lokalizací této formy jsou místa se zvýšenou mechanickou námahou, což jsou především lokty a kolena, dále však i kštice, lumbální krajina a další místa na těle. Psoriáza může postihovat též klouby. Již před třiceti lety jsme publikovali několik článků prokazujících postižení i dalších orgánů, a současné moderní metody to stále častěji potvrzují.

Proč vlastně psoriatická ložiska mají v oblibě postihovat na kůži takzvaná predilekční místa? Můžeme to spojit s tzv. Koebnerovým izomorfním fenoménem. Biochemické vysvětlení tohoto procesu jsme také publikovali před třemi desetiletími jako výsledky mé práce na mnichovské dermatologické klinice. Mechanickým drážděním keratinocytů dochází v namáhané oblasti k uvolňování fosfolipidů z buněčných membrán, z kterých vzniká kyselina arachidonová. Ta se známým způsobem jak cyklooxygenázovou, tak lipoxyoxygenázovou cestou metabolizuje na celou řadu zánětlivých mediátorů, včetně hlavního kožního zánětlivého mediátoru, jímž je kyselina 12-hydroxyeikosatetraenová. Právě pacienti s psoriázou trpí významným defektem počtu receptorů pro tento zánětlivý mediátor v kůži, a proto volná kyselina arachidonová zůstává déle v mimobuněčném prostoru, protože její průnik do buněk je kvůli defektu zpomalen. V extracelulárním prostoru svými chemotaktickými účinky zvýší množství zánětlivých elementů v dané oblasti, což vede u disponovaného jedince ke vzniku psoriatického ložiska. Na podkladě zánětlivého zvýšení metabolismu se také urychlí proliferace keratinocytů (u psoriázy je zvýšena na zhruba šestinásobek oproti stavu u zdravých osob), epidermis se rozšíří, epidermální buňky nemají dostatek času ke kvalitnímu dozrání, jsou neúplně zrohovělé, což je charakterizováno parakeratózou se zbytky organel v buňkách rohové vrstvy. Tyto buňky se tedy nejsou schopny odlučovat z kožního povrchu v mikroskopických částečkách jako u zdravého jedince, ale shlukují se a deskvamují ve formě šupin, což je dalším typickým příznakem psoriatického ložiska.

Jak se tedy zdá, léčba psoriázy proto není úplně jednoduchá?

P. A.: Ideální, „zázračný“ lék zatím neexistuje, proto i klasické postupy lze v dnešní době považovat za moderní. V zevní terapii používáme k odšupení psoriatických ložisek keratolytické prostředky s obsahem kyseliny salicylové v nejčastější koncentraci mezi 3–10 %. Poté následuje ošetření postižených ploch některým ze základních antipsoriatických terapeutických prostředků, kam řadíme Cignolin, glukokortikoidy, retinoidy a deriváty vitaminu D, často v kombinacích. V posledních letech pro svou časovou náročnost, možná trošku na škodu věci, ubývá na významu použití zdrojů UVA a UVB záření.

Cignolin, jinak také ditranol nebo antralin, se používá u psoriázy celé století především ve formě magistraliter připravených preparátů, přičemž se setkáváme hlavně s inkorporací do vazelíny. Klasicky užíváme ditranol v koncentracích od 0,05 % až do maximálně 4 % ve žluté vazelíně s přísadou 1–3 % kyseliny salicylové. Po aplikaci vzniká často nepříjemné zarudnutí, které odpovídá iritační dermatitidě. Dále dochází ke zbarvení kůže a prádla do hnědofialova. Dehet neboli pix se v dřívějších dobách používal hojně, dnes je pro nežádoucí účinky při dlouhodobé aplikaci ze hry.

Kortikoidy je třeba dávat při dermatologické terapii na kůži vždy s ohledem na konkrétní stadium psoriázy. V zásadě je vždy možné, ať už s použitím hromadně vyráběného léčivého přípravku, nebo preparátu, který se připravuje v lékárně magistraliter, dosáhnout uvedeného strategického cíle. Výběr kortikoidů s ohledem na účinnost se dá přizpůsobit stavu léčeného onemocnění. Čím lépe uvedené onemocnění reaguje na kortikoidní terapii, tím slabší preparáty můžeme používat. V zásadě se dá říci, že je vhodné podávat pokud možno slabší kortikoidy, aby se předešlo vzniku nežádoucích účinků. Obvykle však lze vystačit se silnějším kortikoidem ze skupiny 2 nebo se slabším kortikoidem ze skupiny 3. Pokud chceme léčit psoriasis vulgaris zevně podávanými kortikoidy, musíme aplikovat silnější preparát skupiny 3, nebo dokonce skupinu 4.

Deriváty vitaminu D₃ využívají skutečnosti, že epidermální buňky mají receptory pro 1,25-dihydroxyvitamin D₃, který podobně jako ionty kalcia ovlivňuje diferenciaci buněk. Receptory jsou dvou typů, a to o vysoké a nízké afinitě. Najdeme je nejen na keratinocytech, ale i na fibroblastech. Tyto preparáty jsou u psoriázy značně účinné, zvláště pokud je kombinujeme s kortikoidními externy.

U psoriázy se používají i solné koupele, které mají obdobné složení jako soli v Mrtvém moři. Usnadňují odlučování šupin u psoriázy, příznivým způsobem také doplňují dobré efekty ultrafialového záření a lokálně aplikovaných léčiv. Jejich časová náročnost je ale dnes opět řadí do skupiny využití, jako jsme uváděli u UV záření.

Víme, že celková léčba pacientům s psoriázou přináší výhody i nevýhody…

P. A.: Vnitřní terapie se doporučuje k léčbě těžkých forem psoriázy, kdy nedochází při lokálně aplikovaných prostředcích ke zlepšení kožních projevů. Glukokortikoidy jsou občas krátkodobě používány, ale po jejich vysazení zhruba u 80 % pacientů dochází k relapsu. Indikovány jsou u jinak nezvládnutelných generalizovaných forem psoriázy.

Urychlená epidermopoéza, která představuje důležitý symptom psoriaticky změněné kůže, vedla k zavedení cytostatických látek do antipsoriatické terapie. Po vysazení těchto preparátů dochází zhruba u 80–90 % pacientů k relapsu. Podání cytostatik, dnes hlavně metotrexátu, tedy přichází do úvahy v případech, kdy byly vyčerpány jiné terapeutické prostředky.

Cyklosporin A je imunosupresivum, které je indikováno u nejtěžších a rezistentních forem psoriázy, zvláště u chronické stacionární formy, která již není dostatečně léčitelná zevní terapií. Během 4–8 týdnů dojde u psoriázy při dávkování 2,5–5 mg/kg/den k dobrému terapeutickému efektu. Při dosažení remise se postupně snižuje denní dávka o 0,5–1 mg/kg. Doporučuje se udržovat pacienta na nejnižší účinné dávce. Dávku je nutno snížit o 1 mg/kg/den, jestliže sérová koncentrace kreatininu stoupne o více než 30 % nad hodnotu před léčbou a stále přetrvává při opakování měření v následujících 2 týdnech. A také v případě, kdy dojde k výskytu hypertenze, kterou nelze zvládnout antihypertenzivy. Léčbu je třeba přerušit, jestliže měsíc po snížení dávky zůstává sérová koncentrace kreatininu více než 30 % nad hodnotou před léčbou a jestliže hypertenzi nelze zvládnout do měsíce po snížení dávky cyklosporinu A. Léčbu se doporučuje přerušit, jestliže se nedostaví příznivý efekt do 3 měsíců od jejího zahájení nebo pokud se vyskytnou neočekávané nežádoucí účinky.

Retinoid acitretin je indikován k symptomatické léčbě nejtěžších a terapeuticky rezistentních chorob s poruchou rohovění, kam patří i psoriáza.

Můžete shrnout hlavní doporučení vyplývající z aktuálních guidelines pro léčbu psoriázy?

P. A.: Primárně se rozhodujeme podle toho, jestli jde o lupénku menšího, nebo většího rozsahu. Hranicí je skóre PASI s hodnotou 10, někdy 12. Posuzujeme zde několik parametrů, na jedné straně rozsah a na druhé straně intenzitu onemocnění. Číselná hodnota PASI se pohybuje od nuly, kdy je pacient úplně zdravý, do 72, kde by bylo teoreticky splněno maximum všech parametrů při stoprocentním postižení celé plochy organismu. To vídáme zcela výjimečně, ale už od PASI 10 je lupénka považována za středně těžkou až těžkou, kdy jsou už indikovány přípravky nejsilnějšího kalibru. A pokud pacient s nižším PASI absolvuje předchozí „klasické“ léčebné postupy, třeba fototerapii nebo „klasické“ tabletové léky, které u něj nezafungovaly nebo jsme je z nějakých důvodů nemohli podávat, můžeme podat nejmodernější prostředky, zmiňovanou injekční biologickou léčbu, anebo malé molekuly, které působí srovnatelně a jsou dostupné v tabletách. Přitom si musíme uvědomit, že biologika nejsou v naší terapeutické výbavě úplnou novinkou. Když jsem pracoval na začátku devadesátých let v Psoriasis Research Institute na kalifornské Stanfordské univerzitě, tak už jsme jako proof of concept první biologicky působící molekuly testovali a na našem trhu jsou běžně pacientům k dispozici už druhé desetiletí.

Jsou tato doporučení revidována na základě nově dostupných léčiv?

P. A.: Biologika jsou biotechnologicky vyráběné a celkově podávané léky, které cíleně mění biologickou odpověď na molekulární úrovni. V současnosti dostupná biologika pro léčbu lupénky lze rozdělit do dvou skupin: léky blokující nádorový nekrotizující faktor (TNF), jako etanercept, infliximab, adalimumab, certolizumab, a léky blokující interleukiny. Tyto léky se zatím podávají pouze injekčně. Mezi nejmladší zástupce cíleně působících preparátů jsou tzv. malé molekuly, které se podávají v tabletách. V našich doporučeních se nové preparáty průběžně doplňují.

Jaká je aktuální pozice starších biologických přípravků ve srovnání s novějšími? Dochází k jejich ústupu, nebo stále hrají v terapii významnou roli?

P. A.: Nové přípravky vítáme, i když mívají dostupná data z kratšího časového období. Na druhou stranu klinická hodnocení jejich účinnosti a bezpečnosti splňují oproti starším a v praxi osvědčeným molekulám, jako je třeba metotrexát, ta nejvyšší kritéria. Takže už iniciální registrace bývá podpořena velmi robustními daty o konkrétním přípravku. Navíc máme v České republice systém BIOREP – tedy národní registr biologické léčby psoriázy – a všichni pacienti, kteří jsou těmito přípravky léčeni, jsou do něj zadáváni. Účinnost a bezpečnost sledujeme i jako tzv. real word data, data z reálného světa. Ta jsou z určitého pohledu dokonce mnohem cennější než informace z klinických studií.

Když mluvíme o biologických léčivech, existuje nějaká hranice, které je starší a které novější? Nebo všechno to, co bylo uvedeno na trh v posledních patnácti letech, můžeme považovat za nejnovější léčbu?

P. A.: Léčiva přicházejí na trh postupně a jsou stále vylepšována. Bezpečnost a účinnost je zaručena klinickými studiemi, požadavky a postupy lékových agentur i dlouhodobým sledováním. Účinnostní trendy se neustále vylepšují. Počáteční biologické léky, které jsme používali někdy mezi lety 2005–2010 a vnímali je tehdy jako léčebný zázrak, protože v té době nám úplně změnily pohled na lupénku, jsou už dnes zčásti překonány. Nástup terapeutického účinku jednoho z prvních biologických léků byl pozvolný a dlouhodobější a pacientovi jsme vysvětlovali, že mu onemocnění postupně odezní za 3–4 měsíce. Dnešní pacienti se závažnými projevy lupénky chtějí vidět léčebný efekt ideálně ještě dnes, a když ne dnes, tak třeba za týden, za 14 dní. A dnes velké části z nich můžeme něco podobného slíbit. K dispozici máme anti-interleukiny 12, 23, 17 nebo 36, které to umějí.

Sekukinumab je na trhu již několik let. V čem vidíte jeho hlavní benefity?

P. A.: Má rychlý nástup účinku, takže pacienti profitují z toho, co od nás očekávají: že přijdou, podáme léčbu a onemocnění de facto začne mizet před očima. Další výhodou je, že má robustní a dlouhodobý, přetrvávající efekt. Výhodou jsou jako u dalších léků této skupiny i minimální nežádoucí účinky, za zmínku stojí například kvasinková infekce. Preparát má ale též dlouhodobá bezpečnostní data, na trhu je od roku 2015. Podobné nežádoucí příhody umíme velmi dobře potlačit. Spíš jde o to na ně myslet, aby nás pacient na ně upozornil a nastavil se takový léčebný postup, který záležitost vyřeší.

Jak by se měl dermatolog rozhodovat, pokud má na výběr mezi novinkou na trhu a osvědčeným přípravkem, který je sice starší, ale stojí za ním data ze studií i reálné praxe?

P. A.: V dermatologii jsme se v učebnicích dočetli, že pokud někomu funguje původní léčba, tak ji pokud možno neměníme. Některé ze starších přípravků ale nedosahují maximálního efektu. S účinnějšími přípravky pak přicházíme v situacích, kdy to vyžaduje pacientův zdravotní stav – u těžkých případů, kdy potřebujeme rychle zasáhnout. Zohledňujeme také bezpečnost, nežádoucí účinky nebo změnu v léčebném efektu. Pak je také indikováno přistoupit k podání modernějších farmak.

Můžete popsat hlavní překážky v přístupu k biologické léčbě? Dostane se dnes každému, kdo by ji potřeboval?

P. A.: Prakticky ve všech případech, kdy ji má pacient indikovánu, se k ní dostane. Zdravotní systém ale obvykle a také pochopitelně preferuje z moderních biologických léků ty „klasické“, protože jsou dnes cenově dostupnější a zároveň vykazují i solidní účinnost a bezpečnost, ověřenou léty podávání.

Jaké jsou podle Vás hlavní výzvy, kterým dnes čelí dermatologové při léčbě pacientů s těžkou psoriázou?

P. A.: Máme štěstí, že dostupnost léčby je u nás dobrá. Je to dáno mimo jiné také tím, že se z pozice předsedy výboru České dermatovenerologické společnosti každý rok snažím do skupiny PSO (která zahrnuje biologickou a cílenou léčbu nejen psoriázy, ale i atopického ekzému, chronické kopřivky a hidradenitis suppurativa) dostat víc peněz. Na letošek je to zase přes třicet procent navíc oproti retenčnímu období. Rozšiřujeme počet center pro biologickou a cílenou léčbu a jeden z preparátů jsme dokonce podpořili, aby ho mohli předepisovat všichni čeští dermatologové. Dnes máme také stále víc moderních léků, než jsme měli na začátku. Všechny jsou dostupné oproti původní desítce už téměř v padesáti ambulantních a klinických zařízeních. V registru BIOREP se původní počet 40 pacientů zestonásobil.

A co dlouhodobá udržitelnost léčby těžké psoriázy?

P. A.: Dlouhodobá udržitelnost je parametr, který je u nemocných s psoriázou při jejich léčbě nutno zajistit. Jde o onemocnění, které psoriatika provází celý život. Někdy se říká, že lupénka je jako milenka, která pacienta může opustit, ale zase se vrátí. Stejně tak dermatolog by měl svého nemocného provázet celý život. A proto je dobře, když má v rukou prostředky, které lékařův kredit u pacienta dlouhodobě udržují – to znamená, že může podat něco, co rychle zabere, odstraní projevy choroby a stále drží terapeutický efekt na dobré úrovni. Při dlouhodobé léčbě tedy pacient nezažívá exacerbace choroby. Taková situace je pro dermatologa i jeho pacienta frustrující. Máme-li v rukou účinné a bezpečné prostředky, které můžeme používat dlouhodobě a které zajišťují dobrý léčebný efekt, máme i spokojené pacienty v našich ordinacích.

Velmi děkujeme za rozhovor.

Hana Šindelářová & Martin Vaněk