Nové poznatky o patogenezi hidradenitidy

Nové poznatky o patogenezi hidradenitidy

Úvodem Ch. C. Zouboulis připomněl, že první definici hidradenitis suppurativa (HS, hidradenitida, acne inversa) předložil již v roce 1982 Bernard Anderson s tím, že jde o málo častý zánětlivý proces, který začíná jako infekce v apokrinních potních žlázách a šíří se do dalších tkání kůže a přilehlých struktur. „O několik let později, konkrétně v roce 2006 v Dessau na prvním mezinárodním sympoziu o výzkumu této nemocni, se vše změnilo a byla formulována nová definice hidradenitidy. Podle ní jde o chronické zánětlivé, recidivující kožní onemocnění terminálního vlasového folikulu. Obvykle se projevuje postpubertálně tvorbou bolestivých, hluboko uložených inflamatorních lézí v oblastech, kde jsou lokalizovány apokrinní potní žlázy, nejčastěji axilárně, ingvinálně nebo anogenitálně,“ uvedl Ch. Zouboulis a zdůraznil, že díky intenzivním výzkumným aktivitám se podařilo lépe pochopit patogenezi HS, a tudíž i lépe cílit léčbu.

„Víme, že patogeneze hidradenitis suppurativa je opravdu velice komplexní,“ konstatoval s tím, že vykazuje heterogenní histologický obraz, ať už jde o hyperkeratózu terminálních folikulů, hyperplazii folikulárního epitelu, výraznou perifolikulitidu, subepidermální buněčný zánětlivý infiltrát apod. (Von Laffert M et al., Br J Dermatol 2011). „De facto tedy můžeme rozlišit dva hlavní pilíře patogeneze hidradenitidy – jedním je diferenciace folikulárního epitelu, keratinocytů, druhým pak zánětlivý proces,“ dodal Ch. Zouboulis.

Jak dále poznamenal, u pacientů s HS bylo doposud identifikováno 57 mutací genů pro gamma-sekretázu, proteinový komplex obsahující presenilin, nicastrin, APH-1 a PEN-2, který štěpí řadu jiných membránových proteinů typu I (Wang Z et al., Dermatology 2021). „Ukazuje se ale, že žádná jednotlivá mutace genu pro presenilin nebo nicastrin nestačí k vyvolání klinických příznaků hidradenitis suppurativa. To znamená, že genetické varianty u tohoto onemocnění nemají přímý klinický význam,“ naznačil Ch. Zouboulis. Dodal však, že mutace genů pro gamma-sekretázu mohou alterovat buněčné signální dráhy zapojené do proliferace a diferenciace keratinocytů a jsou asociovány se zvýšenou imunitní reakcí (Wang B, J Investig Dermatol Symp Proc 2015; Xiao X et al., Br J Dermatol 2016). „A je dobře známo, že hidradenitis suppurativa je onemocnění s velmi silnou ‚nesprávnou‘ imunitní reakcí. Některé typy mutací tedy podporují prozánětlivý potenciál hidradenitidy,“ podotknul.

V této souvislosti se zmínil o tom, co se děje s kožním mikroprostředím během patogeneze HS, přičemž odkázal na práci Attily Jeneie et al., publikovanou roku 2019 v Journal of Investigative Dermatology (Jenei A et al., J Invest Dermatol 2019). Z ní mimo jiné vyplývá, že zdravá kůže bohatá na apokrinní žlázy, která disponuje mikrobiotou specifickou pro daný region, vykazuje nezánětlivé imunitní prostředí související s cytokinem IL-17. V případě hidradenitidy však může být rovnováha mezi mikrobiotou a imunitním systémem narušena a dochází ke vzniku inflamatorního procesu zprostředkovaného právě IL-17. Data z různých transkriptomových analýz pak dokládají, že kožních léze pacientů s HS vykazují upregulaci různých cytokinů (IL-1, IL-10, IL-12, IL-17A/F, IL-22, IL-23, IL-24, IL-26, IL-36alfa/gamma a IL-6), chemokinů, antimikrobiálních peptidů, genů souvisejících s vrozenou imunitní reakcí apod. „Takže máme obrovskou skupinu potenciálních cílových struktur ovlivnitelných léčbou, které jsou zkoumány v mnoha aktuálně probíhajících klinických studiích zaměřených na zánět a diferenciaci keratinocytů,“ podotknul Ch. Zouboulis.

Jak dále uvedl, pro lepší porozumění etiologii určité nemoci může být někdy vhodné srovnání s podobnými onemocněními, která byla studována šířeji. V případě HS se nabízí porovnání s psoriázou. „Zatímco psoriatický plak je svým molekulárním chováním zcela odlišný od normálně vypadající kůže našich pacientů, u hidradenitidy tomu tak není. Abnormální exprese proteinů je totiž patrna v postižené i nepostižené kůži,“ vysvětlil Ch. Zouboulis s tím, že HS vykazuje větší molekulární variaci napříč jednotlivými lézemi a méně jasné oddělení kožní tkáně s lézemi a bez nich. „Mohlo by se tedy zdát, že hidradenitis suppurativa je více systémovým onemocněním než psoriáza,“ dodal. Další dvě studie z jeho pracoviště, publikované v Experimental Dermatology 2019 a v Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology 2020, zase demonstrují, že antimikrobiální peptidy produkované keratinocyty jsou upregulovány ve folikulárním epitelu kůže postižené HS. „Jde o klíčovou oblast, kde vše začíná a kde je přítomna největší upregulace abnormálních proteinů,“ konstatoval Ch. Zouboulis s tím, že proteiny asociované s HS se nacházejí v místě kontaktu zdravého vlasového folikulu s vývody apokrinní a mazové žlázy.

Zmínil se rovněž o recentní studii (Kaleta KP et al., Dermatology 2022), která se věnovala posouzení významu obezity a kouření s ohledem na zánět vznikající u hidradenitidy. „Porovnáním dvou extrémů – to znamená obézních kuřáků a nekuřáků s normální hmotností – se ukázalo, že mezi oběma skupinami byl výrazný rozdíl v expresi relevantních zánětlivých markerů. S obezitou a kouřením přitom byla silně pozitivně asociována zejména exprese receptoru pro IL-17,“ komentoval Ch. Zouboulis. Dá se proto předpokládat, že obézní jedinci či kuřáci s HS mohou pod vlivem upregulace této exprese vyžadovat intenzifikaci léčby, tj. podávání vyšších dávek anti-IL-17 přípravků, aby adekvátně blokovaly receptor pro daný cytokin. „Takže pokud by byl lékař konfrontován s tím, že terapie u pacienta nezabírá, pravděpodobným vysvětlením by byla příliš nízká dávka léku u tohoto specifického onemocnění,“ objasnil Ch. Zouboulis.

Po registraci inhibitoru TNF-alfa adalimumabu pro léčbu HS v roce 2015, jehož účinnost se v každodenní praxi ukázala být velmi variabilní, jsou tak na obzoru další slibné molekuly, které cílí na IL-17 či jeho receptor, IL-12/23, IL-1alfa, IL-36, JAK apod. „Osobně věřím, že se podaří rozšířit terapeutické možnosti pro nemocné s hidradenitis suppurativa. Mým velkým snem pak je, že budeme moci indikovat různé kombinace léčiv, které nám snad umožní zlepšit osud pacientů s tímto zánětlivým, recidivujícím onemocněním na co nejvyšší možné úrovni, vedoucí k úplnému vyléčení,“ uzavřel.

(red)