Nežádoucí účinky GLP-1 agonistů – realita, nebo fikce?

V klinických studiích s GLP-1 agonisty byly nejčastěji hlášeny gastrointestinální nežádoucí účinky, jako je nauzea, zvracení, dyspepsie či průjem. Obecně byly popisovány jako lehké nebo středně závažné a měly krátkou dobu trvání. V běžné praxi může tyto nežádoucí účinky pacient omezit zmenšením porcí jídla (o čtvrtinu až třetinu), nebo může lékař zvolit pomalejší eskalaci dávky GLP-1 agonisty, popřípadě její snížení. Jsou však situace, kdy tyto nežádoucí účinky mohou způsobit závažné komplikace.

Možné komplikace při anestezii

Opožděné vyprazdňování žaludku a dyspeptické potíže v důsledku léčby GLP-1 agonisty mohou totiž zvýšit riziko regurgitace a plicní aspirace žaludečního obsahu během anestezie. Pravděpodobnost výskytu nežádoucích gastrointestinálních příznaků a případných pooperačních komplikací pak zvyšuje zejména reziduální žaludeční obsah.

Důkazy, které by poskytly vodítko pro vhodnou předoperační péči k prevenci regurgitace a plicní aspirace žaludečního obsahu u pacientů léčených GLP-1 agonisty, jsou zatím velmi omezené, protože nejsou k dispozici žádné kvalitní studie, které by toto riziko hodnotily. Je však publikováno několik kazuistik, v nichž u takto léčených pacientů po jednoduchém chirurgickém výkonu, prováděném v celkové anestezii, došlo k aspiraci žaludečního obsahu a komplikacím jejich stavu, jenž vyžadoval dokonce pobyt na jednotce intenzivní péče.

Americká anesteziologická společnost (ASA – American Society of Anesthesiologists) proto v roce 2023 vydala konsenzuální doporučení, jež mělo jednak informovat kolegy o obavě ze zvýšené regurgitace a aspirace u pacientů léčených GLP-1 agonisty, jednak nabídnout návod, jak u těchto nemocných postupovat.

Pacienti by v první řadě měli být o potenciálním riziku aspirace žaludečního obsahu před výkonem informováni. Zvýšené riziko je pak hlavně u nemocných, kteří jsou ve fázi eskalace terapie GLP-1 agonisty, pacientů s předchozí anamnézou gastroparézy nebo osob užívajících léky, jež mohou gastroparézu způsobit.

Doporučení pro předoperační přípravu

Jsou-li pacienti ohroženi regurgitací a aspirací, doporučuje ASA před plánovaným elektivním chirurgickým výkonem vynechat podání GLP-1 agonisty v den operace (při užívání 1× denně), respektive týden před výkonem (při užívání 1× za týden), a to bez ohledu na indikaci (diabetes 2. typu nebo léčba obezity), dávku nebo typ výkonu/operace.

Pokud se u pacienta v den operace vyskytují nežádoucí gastrointestinální příznaky, jako je těžká nevolnost či zvracení, nadýmání břicha nebo bolest břicha, pak ASA doporučuje zvážit odložení plánovaného výkonu a prodiskutovat možné riziko regurgitace a plicní aspirace žaludečního obsahu s pacientem. Nemá-li pacient žádné gastrointestinální příznaky a agonisté GLP-1 byli před výkonem vysazeni podle doporučení, lze postupovat jako obvykle.

Jestliže pacient nemá žádné gastrointestinální příznaky, ale agonisté GLP-1 nebyli před operací vysazeni, měl by se podle ASA nejprve zhodnotit objem žaludečního obsahu ultrazvukem. Je-li žaludek prázdný, lze postupovat jako obvykle. V opačném případě nebo při neprůkazném nálezu se doporučuje prodiskutovat s pacientem obavy z potenciálního rizika regurgitace a plicní aspirace a zvážit odložení výkonu.

Je třeba dodat, že pokud pacienti nejsou ve vysoce rizikové kategorii, je snaha léčbu GLP-1 agonisty nevysazovat, protože se tím zajistí lepší perioperační nebo periprocedurální kontrola glykemie. Jestliže však v rámci předoperační přípravy došlo k deeskalaci či vysazení GLP-1 agonisty, měl by diabetolog u pacienta posoudit úpravu antidiabetické terapie k zajištění dobré kompenzace diabetu.

Riziko zhoršení diabetické retinopatie

Kromě gastrointestinálních nežádoucích účinků GLP-1 agonistů a jejich potenciálních komplikací se v souvislosti s touto léčbou diskutuje též o dalších méně častých či raritních nežádoucích účincích.

Například ve studii SUSTAIN 6, která testovala vliv semaglutidu na kompozitní kardiovaskulární cíl v porovnání se standardní léčbou, se v rámci hodnocení mikrovaskulárních cílů zjistilo, že léčba GLP-1 agonistou je spojena s vyšší mírou komplikací diabetické retinopatie (DR) oproti placebu (HR 1,76; 95% CI, 1,11–2,78; p = 0,02). Proto byla následně hodnocena data vztahující se k DR ze studií SUSTAIN 1–5 a byla provedena post hoc analýza dat studie SUSTAIN 6 (Vilsbøll T et al. Diabetes Obes Metab 2018;20:889–897). Autoři pod vedením prof. Tiny Vilsbøll, kteří tato data hodnotili, uzavírají, že časné zhoršení DR je známý fenomén spojený s rychlostí a velikostí zlepšení kontroly glykemie při léčbě inzulinem a zjištění o DR ve studii SUSTAIN 6 tomu odpovídají. Pro snížení rizika DR v důsledku léčby semaglutidem lze využít podobá doporučení, jako v případě inzulinoterapie.

Design studie SUSTAIN 6 však neumožňuje přesné hodnocení progrese změn na sítnici pacientů v průběhu času. Interpretace výsledků DR je problematická, protože nebere v úvahu již existující oční onemocnění. Během studie neproběhlo ani rutinní hodnocení zrakové ostrosti a závažnost DR nebyla formálně hodnocena na začátku ani během studie. Post hoc analýza naznačuje, že zvýšení DR pozorované u semaglutidu oproti placebu může být spojeno s velkým a rychlým poklesem HbA_1c během prvních 16 týdnů léčby, popřípadě s přídavnou léčbou inzulinem před výskytem DR nebo v době jejího výskytu.

Odpovědi může přinést FOCUS

Bude zajímavé, jaké výsledky přinese právě probíhající studie FOCUS, která srovnává účinky semaglutidu oproti placebu na progresi diabetické retinopatie u pacientů s diabetem 2. typu (n = 1 500). Výsledky studie FOCUS se očekávají v roce 2027.

Vzhledem k potenciálním závažným důsledkům zhoršení DR při léčbě GLP-1 agonisty by mezitím měli oftalmologové (popřípadě diabetologové) nadále pečlivě sledovat pacienty užívající tuto třídu léků, aby odhalili a zdokumentovali potenciální známky zhoršení, zejména u pacientů s již existující retinopatií, u nichž došlo k rychlému poklesu HbA_1c.

Riziko pankreatitidy a nádorů

V souvislosti s GLP-1 agonisty se také objevuje obava ze zvýšeného rizika akutní pankreatitidy nebo karcinomu pankreatu či štítné žlázy. V této souvislosti je třeba připomenout, že diabetes 2. typu zvyšuje riziko akutní pankreatitidy 2–3× v porovnání s osobami bez diabetu. Počáteční obavy, že by GLP-1 agonisté toto riziko dále zvyšovali, nejsou podpořeny výsledky z randomizovaných kontrolovaných studií ani daty z reálného světa, ale opatrnost u pacientů s těžkou akutní pankreatitidou v anamnéze je na místě, protože nemocní s anamnézou pankreatitidy byli ze studií, které GLP-1 agonisty testovaly, vyloučeni.

Také nebyla prokázána příčinná souvislost mezi léky s inkretinovým efektem a karcinomem pankreatu nebo jinými nádory. Zjistilo se však, že pokles hmotnosti v důsledku léčby GLP-1 agonisty o více než 10 % zlepšuje detekci karcinomu prsu, pravděpodobně v důsledku zmenšení objemu tukové tkáně v prsu, což zlepšuje možnosti záchytu nádorových ložisek při použitých zobrazovacích vyšetřeních.

Riziko medulárního karcinomu štítné žlázy v souvislosti s chronickým podáváním GLP-1 agonistů vnímají Evropská léková agentura (EMA) a americký Úřad pro potraviny a léky (FDA) poněkud odlišně, přičemž podle FDA jsou GLP-1 agonisté kontraindikováni u pacientů, kteří mají rodinou nebo osobní anamnézu karcinomu štítné žlázy nebo syndromu mnohočetné endokrinní neoplázie typu 2 (MEN2, autosomálně dědičný syndrom, jehož složkami jsou medulární karcinom štítné žlázy, feochromocytom, primární hyperparathyreóza nebo slizniční neuromy). I když pro toto riziko nejsou k dispozici přesvědčivá data ze studií, s ohledem na bezpečnost to FDA uvádí v SPC jako kontraindikaci podávání jakéhokoli GLP-1 agonisty.

Na druhou stranu recentní práce publikovaná v JAMA Network Open (Wang L et al., JAMA Netw Open 2024;7:e2421305) naznačuje, že by agonisté receptoru pro GLP-1 mohli naopak přispívat ke snížení rizika nádorových onemocnění (žlučníku, pankreatu, jícnu, tlustého střeva, endometria, ledvin aj.), souvisejících s obezitou u pacientů s diabetem 2. typu. Šlo o retrospektivní kohortovou studii hodnotící více než 100 milionů elektronických zdravotních záznamů pacientů v USA. Pro bližší informace však bude zapotřebí dlouhodobější výzkum opřený o randomizované klinické studie.

Riziko deprese a sebevražedného chování

V poslední době se také na základě kazuistických sdělení hojně diskutuje o depresích či anxiózně-depresivním syndromu s možným suicidálním chováním u pacientů léčených GLP-1 agonisty. Evropská léková agentura (EMA) proto v červenci 2023 vydala prohlášení týkající se probíhajícího přezkumu 150 případů možného sebepoškozování a sebevražedných myšlenek u pacientů užívajících GLP-1 agonisty.

Dodejme, že věrohodná data týkající se psychiatrických dopadů této léčby se ze studií kvůli metodologickým problémům obtížně získávají, protože jsou ovlivněna množstvím faktorů, které mohou zkreslovat výsledky i interpretaci. Na základě informací, které jsou k dispozici z observačních i randomizovaných studií, však podle EMA zatím neexistují signály, jež by naznačovaly, že užití GLP-1 agonistů je spojeno s rozvojem deprese nebo zvýšeným rizikem suicidálního chování. Většina zjištění týkajících se těchto léků ve skutečnosti naznačují výhody terapie GLP-1 agonisty u psychiatrických stavů.

I když nejsou přesvědčivé důkazy, že by tato léčba zvyšovala riziko úzkostí, depresí či sebevražedných myšlenek, je faktem, že GLP-1 agonisté snižují chuť k jídlu. Mnoho diabetiků 2. typu má k jídlu emocionální vztah, podávání těchto léků proto může jejich emoce negativně ovlivnit.

(red)