Cirkadiánní variabilita krevního tlaku – jaký má význam v léčbě hypertenze?

Nejčastěji sledovanou variabilitou krevního tlaku (TK), která lékaře zajímá v ordinaci ve vztahu k účinnosti terapie, je zřejmě rozdíl tzv. visit-to-visit, od kontroly ke kontrole. Cirkadiánní variabilita, tedy změna TK v závislosti na denní době, by však také neměla být opomíjena. Jak se její existence promítá do možností léčby hypertenze? Ve kterou denní dobu je nejvhodnější užívat antihypertenziva? A proč je důležité měření nočního TK?

Hodnoty TK se mění v závislosti na denní době, ročním období (pro zajímavost – v létě je systolický TK u hypertoniků v průměru o 5 mm Hg nižší než v zimním období) i takzvaně beat-to-beat – tedy mezi jednotlivými údery srdce, což lze měřit Peňázovou metodou pomocí prstového tlakoměru. Cirkadiánní variabilita je ze všech těchto fenoménů prozkoumána nejvíce, za což lze vděčit zejména ambulantnímu monitorování TK (ABPM). Je poměrně dobře známo, že po probuzení TK vzrůstá obvykle o 15–25 mm Hg; nejvyšších hodnot tato veličina dosahuje dopoledne a k večeru. Velmi významný je noční pokles v průběhu spánku.

Cirkadiánní variabilitu ovlivňuje fyzická aktivita i sekrece hormonů

Co všechno se na cirkadiánní variabilitě podílí? Z vnějších vlivů je to pochopitelně pracovní aktivita (včetně práce během nočních směn), střídání světla a tmy, vnější teplota, fyzická a mentální aktivita a příjem potravy – popřípadě u léčených hypertoniků také čas podání léků. Zanedbat nelze ani vlivy vnitřní, kterých je celá řada. Důležitá je především neuroendokrinní sekrece; TK do značné míry ovlivňují hladiny kortizolu, reninu, aldosteronu, melatoninu ale i inzulinu. Deaktivace sympatického nervového systému je nejvýznamnější determinantou snížení TK v průběhu spánku.

Zajímavé je, že s variabilitou TK se mění také tepenná tuhost, endoteliální funkce a vaskulární rezistence. Nezanedbatelný podíl má i viskozita krve a antioscilatorní vliv baroreflexu. Cirkadiánní variabilitu lze měřit pomocí variačního koeficientu, tedy podílu směrodatné odchylky a průměrného TK.

V praxi je významný především noční pokles TK. V průběhu noci se TK dle dat z ABPM pohybuje typicky kolem 120/70 mm Hg. Pokud noční TK stoupá nad tuto hodnotu, jde o tzv. noční hypertenzi, která může být značně problematická. Fyziologicky by měl TK v noci poklesnout o více než 10 % a méně než 20 % – tento fenomén se označuje jako „dipping“, menší pokles jako „non-dipping“. Větší i menší poklesy jsou spojovány s nepříznivou prognózou.

Noční TK má prognostický význam

Hodnoty nočního TK jsou důležité z prognostického hlediska, jak ukázala data ze čtyř evropských prospektivních studií Syst-Eur, OvA, APTH a 1 Care. Tyto práce zkoumaly 3 468 nemocných s hypertenzí, z nichž 61 % bylo již v době ABPM léčeno. Průměrná doba sledování byla šest a půl roku. Do komplexně adjustovaného Coxova modelu byly současně zařazeny hodnoty denního a nočního systolického TK. A výsledek? Noční TK předpovídal všechny sledované konečné parametry, zatímco hodnoty denního TK nebyly významné (Fogard RH et al., Hypertension 2008).

Prognostický význam nočního TK byl prokázán v různých skupinách – u hypertoniků, normotoniků, pacientů s chronickým onemocněním ledvin, diabetem či spánkovou apnoí. U tří posledně jmenovaných chorob je noční hypertenze ve většině případů obtížně ovlivnitelná léčbou a je podkladem rozvoje poškození cílových orgánů.

Není zcela jasné, proč je noční TK lepším markerem než TK měřený přes den. Může jít o lepší standardizaci měření – v noci je stálá poloha těla a méně externích vlivů. Dle práce, v níž byl při ABPM měřen TK i intraarteriálně, navíc při nočním monitoringu nedochází k alarmové reakci na měření TK.

Potíž je ovšem s reprodukovatelností nočního poklesu TK. Ve studii SAMPLE, provedené na pacientech s hypertenzí a echokardiograficky zjištěnou hypertrofií levé komory srdeční, bylo zjištěno, že 35–40 % nemocných spadalo při druhém ABPM do odlišné kategorie (dipping / non-dipping) dle poklesu nočního TK (Ombroni S et al., J Hypertension 1998).

Jak s ohledem na variabilitu TK dávkovat antihypertenziva?

Jestliže je tak důležitá hodnota nočního TK, nebylo by vhodné podávat antihypertenziva večer? Podle studie, v níž 1 093 jedinců s hypertenzí prvního až druhého stupně a minimálně jedním dalším rizikovým kardiovaskulárním (KV) faktorem užívalo 320 mg valsartanu ráno či večer, zřejmě ne. Pacienti zařazení do této práce byli randomizováni do tří skupin – jedna byla kontrolní, léčená lisinoprilem, ta druhá užívala valsartan ráno, třetí večer. Po 12 týdnech došlo ve skupinách dva a tři ke cross-overu.

Večerní dávkování nemělo žádný významný efekt – a to ani u jedinců, kde na počátku noční pokles TK zcela chyběl. Pokles nočního TK se sice z počátečních 52 % snížil na 46 % na konci, ale proporcionálně ve všech skupinách bez ohledu na to, kdy a jaký lék nemocní užívali. Mezi jednotlivými skupinami také nebyly žádné rozdíly ve výskytu nežádoucích účinků (Zappe DH et al., J Hypertension 2015).

Další studie byla provedena u čerstvě diagnostikovaných hypertoniků s neléčeným syndromem spánkové apnoe. Těmto nemocným byl podáván valsartan + amlodipin, osm týdnů ráno, osm týdnů večer. V tomto případě se večerní užívání ukázalo jako o něco výhodnější – noční TK byl tímto způsobem zredukován o 4,4 mm Hg, zatímco při ranním podání to bylo jen 2,4 mm Hg. Jiná práce, jíž se účastnili také pacienti s hypertenzí a spánkovou apnoí, však vyšla zcela negativně.

Zajímavou prací je studie, v níž byl 18 nemocným s diastolickou hypertenzí podáván perindopril. Zatímco jeho ranní užívání vedlo k úspěšné kontrole hypertenze po celých 24 hodin, večerní podání k dostatečné kontrole během dne nevedlo (Morgan T et al., J Hypertension 1997). Tento rozdíl byl zřejmě dán spíše farmakodynamickými než farmakokinetickými charakteristikami – biologický poločas perindoprilu je dlouhý dostatečně. Při ranním podávání antihypertenziv bývá také často zjišťována vyšší adherence k léčbě (Asmar R et al., Blood Press Monit 2011).

Podání antihypertenziv večer nelze doporučit

Většina zmíněných prací zkoumala poměrně malé populace a může tak sloužit hlavně jako inspirace pro další výzkum. Významné jsou dvě velké randomizované, dvojitě zaslepené prospektivní studie s večerním podáváním léků. První z těchto prací je HOPE, která nebyla zaměřena výlučně na hypertoniky, ale spíše na pacienty s vysokým KV rizikem. Podáván byl ramipril v dávce 10 mg večer nebo placebo – studie dopadla velmi pozitivně pro aktivní léčbu. Druhou známou studií je Syst-Eur, zaměřená na systolickou hypertenzi, v níž byl všem pacientům večer podáván nitrendipin. I tato studie byla velmi úspěšná (Burnier M et al., J Hypertension 2020). Je zřejmé, že večerní medikace jistě neškodí; vzhledem k tomu, že v těchto pracích ale chybí srovnání s ranním podáváním, nelze objektivně rozhodnout o její výhodnosti.

Kontroverze vyvstaly ohledně studie Hygia Chronotherapy Trial. Ta údajně zkoumala přes 19 000 pacientů, kteří byli rozděleni do dvou skupin – jedna užívala veškerou antihypertenzní medikaci ráno, druhá večer. Podle této práce vedlo pouhé převedení na večerní medikaci ke snížení KV příhod o 40–50 % (Hermida RC et al., Eur Heart J 2019).

Tento výsledek vzbudil samozřejmě značnou mezinárodní pozornost. Evropští opinion-leadeři nepovažují za vhodné brát studii Hygia vůbec v úvahu, a to hned z několika důvodů. Počty ABPM uvedené v práci byly zcela nerealistické, soubor byl nedostatečně charakterizován, chyběla data o zúčastněných centrech i o nežádoucích účincích (Kreutz R et al., J Hypertension 2020). Pokles KV rizika o 40–50 % je navíc větší, než jakého bylo dosaženo i u prací srovnávajících aktivní léčbu a placebo, zdá se tudíž extrémně nepravděpodobné, že by pouhá změna užívání léčiv dokázala tento parametr tak výrazně snížit. Studie Hygia je dnes mnohými označována za falzum, příslušný článek o jejích výsledcích však dosud nebyl stažen, takže si data nejasného původu žijí dál vlastním životem. Rutinní podávání antihypertenziv večer nelze v současné době doporučit.

Ranní užívání léčiv vede k lepší adherenci

V současné době probíhají další randomizované studie, které se snaží získat odpověď na otázku, kdy tedy během dne podávat antihypertenziva. Je to jednak BedMed původem z Kanady, která nabírá pacienty u praktických lékařů; předpokládaný konec náboru je v roce 2022, sledováno by mělo být 8 750 nemocných po dobu minimálně dva a půl roku. Ve Velké Británii pak probíhá studie TIME, kde nábor proběhl přes internet a pacienti se registrovali sami. Nábor byl ukončen v roce 2017 a publikaci lze očekávat v roce 2022.

Ranní podávání antihypertenziv stále zůstává základem terapie, přičemž platí, že by měly být využívány dlouhodobě působící léky. Večerní užívání léčiv je možné a vhodné zejména u osob s těžkou hypertenzí a potřebou velkého počtu léků. Účinnost léku podaného večer se může v závislosti na mechanismu jeho působení značně lišit. Večerní dávkování u mnoha pacientů vede k horší adherenci k léčbě.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na XXXVIII. konferenci České společnosti pro hypertenzi a XXX. konferenci České asociace preventivní kardiologie ČKS v Českém Krumlově přednesl:
prof. MUDr. Jan Filipovský, CSc.
II. interní klinika LF UK a FN Plzeň