Jak dávkovat léky u srdečního selhání? Používejte vlastní rozum, nejen guidelines!

Navzdory jasným doporučením mnoho pacientů se srdečním selháním a sníženou ejekční frakcí nedosahuje cílových dávek inhibitorů ACE (ACEi), sartanů anebo beta-blokátorů. Nabízí se však otázka, zda je to špatně a zda jsou skutečně v riziku zvýšené mortality. Mají pacienti větší profit ze striktního dodržování guidelines a snahy o titrování k maximální doporučované dávce, nebo z individuálního přístupu včetně úpravy dávkování farmakoterapie dle jejich stavu?

Podle evropských guidelines z roku 2016 mají být blokátory systému renin-angiotenzin-aldosteron i beta-blokátory postupně titrovány (ve 2–4týdenních intervalech a za kontroly klinického stavu) do maximální tolerované dávky dle definice v doporučených postupech, což v žádném případě automaticky neznamená, že musí být vysoká.

Z českého registru FAR NHL (Farmakoterapie a neurohumorální aktivace u nemocných s chronickým srdečním selháním), jenž zahrnuje data zhruba 1 100 pacientů z tří klinických pracovišť (FN u sv. Anny v Brně, FN Brno a Nemocnice Na Homolce v Praze), vyplývá, že ve smyslu správné indikace farmakoterapie jsou evropská doporučení v ČR dodržována. Téměř 94 % jedinců totiž užívá beta-blokátory a přes 88 % ACEi anebo sartany. Mezi preskribovanými ACEi jasně dominují ramipril a perindopril, přičemž oba mají cílovou dávku 10 mg. Ukazuje se však, že takto vysokou dávku užívá méně než 30 % nemocných se srdečním selháním (SS). Obdobně to platí i pro sartany, které jsou indikovány při intoleranci ACEi, avšak opět v nižších než doporučených dávkách. K nejčastěji předepisovaným v ČR patří jednoznačně losartan (cílová dávka 150 mg). Z registru dále vyplývá, že ACEi anebo sartany byly v nízké dávce podávány 36,7 % nemocných, ve střední 38,2 % a pouze 13,5 % ve vysoké doporučené dávce. Proč tomu tak je?

Proč modifikovat dávkování léků podle krevního tlaku?

Zásadním parametrem pro individuální nastavení dávkování farmakoterapie u SS je stanovení optimálního krevního tlaku (TK) – rozsáhlé studie HOT u hypertenze a UKPDS u diabetu shodně prokázaly, že je to 136/83 mm Hg. Pokud je dále snižován pod tuto hodnotu, pak se projeví fenomén J-křivky, kdy v důsledku vysokých dávek farmakoterapie sice dojde k dalšímu poklesu TK, ale spolu s tím se zvyšuje i riziko úmrtí. Také v případě srdečního selhání existuje několik recentních prací, které to potvrzují. Ze subanalýzy studií ONTARGET a TRANSCEND (Böhm et al., Lancet 2017) plyne, že u vysoce rizikových nemocných se optimální TK pohybuje mezi 120–140/70–90 mm Hg. Velmi nízké hodnoty TK dosažené léčbou byly naopak spojeny se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem. Lee et al. pak ve své práci publikované v JACC Heart Fail 2017, do níž bylo zařazeno více než 5 600 nemocných se srdečním selháním, upřesnili, že optimální hodnota TK činí 132/74 mm Hg, a pokud dojde k dalšímu snižování, projeví se fenomén J-křivky a pacienti budou umírat. Zdá se tedy, že zdánlivě „suboptimální“ dávky jsou ve skutečnosti pro pacienty dávkami optimálními.

Registr potvrdil v praxi data ze studií

V registru FAR NHL mělo 51,4 % jedinců se srdečním selháním vstupní hodnoty systolického TK (sTK) nižší než 130 mm Hg, tudíž u nich nebylo vhodné titrovat dávky ACEi a sartanů k cílovým hodnotám z důvodu zvýšeného rizika mortality. Zajímavé rovněž bylo, že čím vyšší hodnoty sTK při zařazení do registru nemocní měli, tím byl výskyt hospitalizací pro SS nebo úmrtí do jednoho roku méně častý, přičemž při poklesu sTK pod 130 mm Hg začal počet těchto příhod rapidně narůstat. Ukázalo se dále, že nejvyšší dávky ACEi mělo opravdu pouze 148 pacientů s nejvyšším TK, v mediánu (průměru) 134 (135,7) na 82 (83,8) mm Hg, preskribovány naopak nebyly u 128 osob s mediánem TK 125/78 mm Hg.

Beta-blokátory titrovat podle TK, nikoli srdeční frekvence

Obdobné úvahy platí také pro srdeční frekvenci, která je rizikovým faktorem kardiovaskulární mortality u nemocných se SS (zvýšení o 20 tepů za minutu je asociováno s cca 40% nárůstem úmrtí). Pro snížení tepové frekvence se využívají tři lékové skupiny – beta-blokátory (v ČR nejčastěji indikovány karvedilol, metoprolol a bisoprolol), blokátory I_f kanálu a digoxin. Jak vyplývá z registru FAR NHL, beta-blokátory v nízké dávce užívalo 20,4 % jedinců se SS, ve střední 56,5 % a ve vysoké doporučené dávce jen 17 % pacientů (tuto skutečnost potvrzují i data z amerického registru IMPROVE-HF, kde mělo maximum nemocných střední dávku a pouze asi 20–30 % vysokou). Vysoké dávky beta-blokátorů opět užívali nemocní s vysokým TK, zajímavé je, že pro tepovou frekvenci už tato závislost tak jasně nevyšla. Proto bude při rozhodování o titraci beta-blokátorů patrně hlavním parametrem krevní tlak a až poté srdeční frekvence.

Pozor na poddávkování ivabradinu

Pokud jde o ivabradin, který je na základě nových guidelines indikován u pacientů s kompenzovaným SS se sinusovým rytmem, u nichž je navzdory maximální tolerované dávce beta-blokátorů tepová frekvence nad 70 úderů za minutu, v registru FAR NHL by jej měla dostávat asi pětina nemocných, ve skutečnosti jej má však indikováno jen 5 %. Tento lék je tedy v reálné praxi výrazně poddávkovaný.

Co se týká digoxinu, jenž je určen pro symptomatické nemocné s fibrilací síní ke kontrole srdeční frekvence a pravděpodobně i ke kontrole rytmu, ve studii DIG nezlepšil prognózu, snížil však počet hospitalizací. Evropská doporučení z roku 2016 nově upozorňují, že pokud léčba digoxinem nevede do 3 měsíců ke zlepšení symptomů, pak je třeba jej vysadit.

Závěrem lze konstatovat, že v případě dávkování farmakoterapie u osob se srdečním selháním je třeba používat vlastní rozum, nikoli jen striktně dodržovat guidelines.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na XXII. konferenci České asociace srdečního selhání 2017 v Praze přednesl:
prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., FESC
Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno