Jak správně vybrat beta-blokátor z pohledu farmakologa i klinika

Beta-blokátory (BB) jsou jednou z nejúspěšnějších lékových skupin v kardiologii. Působí příznivě ve všech fázích tzv. kardiovaskulárního kontinua a jsou jednou ze základních tříd antihypertenzních léků. Není proto divu, že hned po inhibitorech ACE a sartanech představují třetí z nejčastěji užívaných léčebných strategií v kardiologii. Touto lékovou skupinou je léčeno 10 % dospělé populace. Nejčastěji užívaným BB je metoprolol, následují bisoprolol, betaxolol, nebivolol a v menší míře pak ostatní. Jak pro daného pacienta vybrat vhodný BB z pohledu optimálního efektu a klinických konsekvencí?

Připomeňme, že akutní sympatoadrenální aktivace (působení adrenalinu) při akutním stresu, krvácení, boji či útěku je pozitivní reakce, která přispívá k udržení funkce životně důležitých orgánů. Pokud je však sympatoadrenální hyperaktivace dlouhodobá (chronická), stává se maladaptační; může životně důležité orgány naopak poškozovat a působit chronická oběhová onemocnění (tepennou aterogenezi a destabilizaci plátu, vazokonstrikci, hypertrofii a remodelaci, proliferaci vaziva a endoteliální dysfunkci s výslednou CMP; hypertenzi s výsledným chronickým srdečním selháním; arytmie a hypertrofii myokardu, remodelaci levé srdeční komory a zánik kardiomyocytů s výsledným infarktem myokardu; aktivaci hemostázy a retenci sodíku a vody s výsledným renálním selháním). To všechno jsou důvody, proč dlouhodobě aktivovaný sympatoadrenergní systém inhibovat.

Optimální možností inhibice sympatoadrenergního systému je podání BB, jichž je dnes u nás registrována celá řada, a to jak pro neselektivní blokádu beta-1 i beta-2 receptorů, tak pro kardioselektivní inhibici (pouze blokáda beta-1 receptorů); mohou být s vnitřní sympatomimetickou či přídatnou aktivitou (ISA), nebo bez ní.

Dělení beta-blokátorů podle efektu na adrenergní receptory

Z klinického hlediska jsou při výběru vhodného BB pro daného pacienta významné jeho vlastnosti farmakodynamické a farmakokinetické, dále klinická účinnost a bezpečnost a svou roli hraje i indikační spektrum.

Farmakodynamické vlastnosti se liší podle receptorů, na něž přípravky působí. Beta-1 selektivní BB zprostředkovávají na úrovni myokardu zpomalení tvorby a vedení vzruchu, pokles dráždivosti a kontraktility, v juxtaglomerulárním aparátu pak inhibují sekreci reninu.

Neselektivní BB (inhibice beta-1 a beta-2 receptorů) navíc vedou působením i na beta-2 receptory v hladké svalovině (bronchy, cévy, urogenitální a gastrointestinální trakt) k jejím kontrakcím, což se klinicky projeví jako bronchospasmus, vazokonstrikce či kontrakce dělohy. Beta-2 blokáda dále v játrech vede k vzestupu aktivity transportéru GLUT4 a obnovení citlivosti k inzulinu a v očích k inhibici sekrece nitrooční tekutiny.

Některé neselektivní BB (karvedilol, labetalol) blokují i alfa-receptory, které se nacházejí také v hladké svalovině cév a urogenitálního traktu. K předchozím efektům neselektivní blokády beta-1 a beta-2 receptorů se tak přidávají důsledky inhibice alfa-receptorů v podobě relaxace hladké svaloviny (snížené napětí svěračů a vazodilatace). Na úrovni jater pak tyto BB inhibují glykogenolýzu a v pankreatu vedou k vzestupu sekrece inzulinu, čímž se snižuje glykemie. Jsou proto vhodné pro léčbu diabetiků, avšak kvůli riziku bronchokonstrikce jsou kontraindikovány u astmatiků a pacientů s CHOPN.

Při podání BB s přídatnou aktivitou (celiprolol, nebivolol) dochází k adrenergní blokádě beta-1, ale současně k aktivaci beta-2 receptorů, což se vedle účinků inhibice beta-1 receptorů (v myokardu a juxtaglomerulárním aparátu) projeví zejména absencí bronchospasmu a mírnou vazodilatací. Z klinického pohledu to znamená, že tyto BB jsou bezpečné pro astmatiky a bronchitiky.

Ultrakrátká blokáda beta-1 receptorů (esmolol, landiolol) je výhodná u všech akutních stavů, naopak stabilní 24hodinová blokáda beta-1 receptorů (metoprolol, především forma ZOK) je vhodný u všech chronických stavů (hypertenze).

Klinické konsekvence odlišné biodegradace

Svůj klinický význam má také rozdílná biodegradace a eliminace jednotlivých BB. Připomeňme, že lipofilní BB (metoprolol, karvedilol, nebivolol, labetalol) jsou eliminovány v játrech, hydrofilní BB (bisoprolol, betaxolol, atenolol, celiprolol, acebutol) mají naopak eliminaci renální.

Nevýhoda lipofilních BB spočívá v tom, že jsou metabolizovány jaterním izoenzymem CYP2D6, který je výrazně polymorfní (63 genetických variant), přičemž mezi pomalými (5 % populace) a ultrarychlými metabolizátory (dalších 5 % populace) existují až 10násobné interindividuální rozdíly v rychlosti eliminace. Je proto třeba mít na paměti, že cca 10 % pacientů se může chovat odlišně než zbytek nemocných, kteří patří ke středním a rychlým metabolizátorům.

Plazmatické eliminační poločasy se rovněž liší – nejdelší poločas má betaxolol (kolem 17 hodin), nejkratší naopak metoprolol (1–9 hodin; u cca 85 % populace je to 3–5 hodin).

Rozdíly v indikacích beta-blokátorů

Z pohledu schválených indikací lze konstatovat, že spolehlivé doklady o efektu, účinnosti a bezpečnosti BB v léčbě hypertenze jsou k dispozici u všech zástupců, v dalších indikacích však mezi BB existují rozdíly. Nejširší indikační spektrum má jednoznačně metoprolol (hypertenze, profylaxe ischemie – anginy pectoris, arytmie, srdeční selhání – pouze forma ZOK, sekundární prevence).

Doklady o efektivitě léčby beta-blokátory

Z provedených studií lze uzavřít, že při léčbě metoprololem u hypertoniků došlo (v porovnání s diuretiky) ke snížení rizika u celkové mortality o 22 % a u náhlé smrti dokonce o 30 %. Dále po podání metoprololu došlo k poklesu prvních koronárních příhod u hypertoniků o 22 % nebo snížení mortality u chronického srdečního selhání o 34 %. Důležité je rovněž postavení BB v sekundární prevenci. Dříve provedené studie prokázaly pokles mortality při léčbě BB u pacientů po infarktu myokardu v závislosti na selektivitě a přítomnosti ISA – nejlepší efekt mají metoprolol, bisoprolol a betaxolol (výhodná je jejich vysoká selektivita a nepřítomnost ISA). Také nejnovější metaanalýza 16 observačních studií z let 2000–2017 se 164 408 pacienty po infarktu myokardu léčenými BB ukazuje snížení celkové mortality o 26 %. Stále tedy platí, že BB mají své místo i v sekundární prevenci.

Který beta-blokátor vybrat?

Na základě uvedených vlastností a charakteristik jsou nejčastěji užívanými BB betaxolol, bisoprolol, nebivolol a zejména metoprolol:

• betaxolol má výhodné vlastnosti farmakodynamické i farmakokinetické, avšak málo klinických dat a jen omezené indikace,
• bisoprolol disponuje rovněž výhodnými farmakodynamickými i farmakokinetickými vlastnostmi, má dostatek klinických dat a širší (ale nikoli všechny) indikace,
• nebivolol má výhodné farmakodynamické vlastnosti, avšak nevýhodnou farmakokinetiku (variabilní délka působení u lipofilních BB) a méně klinických dat i omezené indikace,
• metoprolol se může pochlubit největším množstvím klinických dat, nejširším indikačním spektrem, výhodnými farmakodynamickými vlastnostmi, avšak opět méně výhodnou farmakokinetikou (krátká a variabilní doba působení v důsledku hepatální eliminace), to však řeší forma ZOK.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na XXXV. konferenci České společnosti pro hypertenzi a XXVII. konferenci pracovní skupiny preventivní kardiologie ČKS v Českém Krumlově přednesl:
prof. MUDr. Jan Bultas, DrSc.
Ústav farmakologie 3. LF UK v Praze