Antikoagulační novinky za dveřmi

V současné době používaná antikoagulancia mají stále ještě relativně dosti nežádoucích účinků ve smyslu krvácení, hlavně tedy těch závažných a život ohrožujících. Velká krvácení se napříč jednotlivými indikacemi objevují s mírou kolem 1–3 % ročně. A byť jsou novější přímá perorální antikoagulancia (DOACs) bezpečnější než ta tradičnější (antagonisté vitaminu K – VKA), bylo by jistě dobré, kdyby byla pacientům a lékařům k dispozici antikoagulační léčiva ještě bezpečnější, s výrazně nižším rizikem krvácení.

Vnější – vnitřní – společná

Aktuálně používaná antikoagulancia působí na tzv. společnou cestu koagulace (inhibují faktor Xa nebo trombin, popřípadě inhibují více koagulačních faktorů současně), ovlivňující v procesu srážení krve tvorbu fibrinové sítě. Existuje však možnost ovlivnit i vyšší koagulační stupeň, a sice tzv. vnitřní cestu koagulace. Zatímco vnější cesta koagulace je spouštěna zejména poškozením tkáně, konkrétně tkáňovým faktorem, vnitřní cestu aktivují zánětlivě-reparační pochody (zejména aktivace neutrofilů), stagnace krve či kontakt krve s nesmáčivým povrchem.

Na vnitřní cestu koagulace cílí v současné době vyvíjené inhibitory XII. a XI. koagulačního faktoru (jehož inhibice se zdá být přeci jen o něco výhodnější), které mohou napomoci při zachování hemostázy při fibrilaci síní (FS), tromboembolické nemoci (TEN) nebo mimotělní cirkulaci. K aktivaci těchto faktorů dochází při oblenění krevního proudu na základě kontaktu s polyfosfáty exprimovanými aktivovanými trombocyty a vlákny extracelulárně uvolněné DNA z aktivovaných neutrofilů (vytvářejících NET – neutrophil extracellular traps). Výhodou specifické blokády vnitřní cesty koagulace je zachování srážlivosti krve při poškození tkání, zejména však poškození cévní stěny. Předpokládá se srovnatelná účinnost při větší bezpečnosti.

V různých fázích klinického hodnocení jsou již na dvě desítky inhibitorů faktoru XI. Mají různý charakter, jsou typu monoklonálních protilátek, interferujících oligonukleotidů – jak siRNA (small interefering RNA), tak ASO (antisense oligonucleotids), malomolekulárních látek či proteinových blokátorů (typu RBD – receptor binding domain), jak shrnují Grover SP et al. (Arterioscler Thromb Vasc Biol 2019). Klinickým korelátem blokády faktoru XI je hemofilie C, u níž chybí XI. koagulační faktor a sledování efektu je tak relativně jednoduché, k hodnocení účinnosti se využívá aktivovaný parciální tromboplastinový test – aPTT (dvojnásobné prodloužení) či trombinový čas. A k dispozici je i dostupné a ekonomicky únosné antidotum – čerstvá mražená plazma.

Až několikaměsíční antikoagulace

Parenterálně aplikované inhibitory faktoru XIa typu monoklonálních protilátek nebo inhibujících oligonukleotidů s dlouhodobým efektem (týdny) realizují vazbu na několik jeho antigenních domén (Al-Horani RA et al., Med Res Rev 2018) a ovlivňují jeho syntézu, zatímco perorálně podávaná malomolekulární léčiva inhibují proteolytickou aktivitu faktoru XIa, avšak s kratší účinností (cca 24 hodin). Preklinické studie těchto inhibitorů ukazují, že výhodou by u nich měl být nízký výskyt krvácení. Řada molekul je ve třetí fázi klinického hodnocení, jak ohledně indikace profylaxe TEN u ortopedických zákroků, tak u pacientů s fibrilací síní, se sepsí či u osob napojených na mimotělní krevní oběh. Dokončeny jsou prozatím pouze klinické studie plně humánních monoklonálních protilátek se subjekty v prevenci TEN u ortopedických operací – v nich abelacimab prokázal po podkožním podání rychlý nástup účinku a eliminační poločas cca 30 dní (Verhamme P et al., N Engl J Med 2021) a osocimab (Weitz JI et al., JAMA 2020) vyšší účinnost než komparátor enoxaparin a srovnatelný profil krvácení jako DOAC apixaban. Ve II. fázi klinického výzkumu antikoagulace během hemodialýzy je prozatím xisomab. U malomolekulárních léčiv probíhá III. fáze klinického hodnocení profylaxe TEN a FS (asundexian) a též studie se subjekty s FS (milvexian), jejíž data naznačují vyšší účinnost, avšak podobný výskyt krvácení jako u enoxaparinu (Weitz JI et al., N Engl J Med 2021).

Dlouhodobé inhibice syntézy faktoru XI (o > 80 % na až 3 měsíce) se dociluje zastavením translace mRNA pomocí inhibujících oligonukleotidů (ASO – antisense oligonucleotides), které se podávají několik týdnů před výkonem ve formě liposomu (pro ochranu před RNA-ázou). Jeden z jejich zástupců (ISIS 416858) v ortopedické indikaci v rámci klinického hodnocení vykázal oproti enoxaparinu snížení výskytu významných krvácení a redukci TEN (Büller HR et al., N Engl J Med 2018).

V aktuálních studiích byl u zkoumaných antikoagulancií potvrzen dobrý efekt v prevenci tromboembolických komplikací při ortopedických operacích (oproti nízkomolekulárním heparinům), nicméně nižší výskyt krvácení nebyl vždy přítomen. Ale co není, může být. Nechme se překvapit dalším vývojem!

Redakčně zpracováno ze sdělení, které během 47. angiologických dnů s mezinárodní účastí v Praze přednesl:
prof. MUDr. Jan Bultas, CSc.
Ústav farmakologie 3. LF UK v Praze