Antitrombotická léčba pacientů s fibrilací síní po PCI ve světle nových studií

Fibrilace síní a akutní koronární syndrom či stav po perkutánní koronární intervenci – sejdou-li se u nemocného obě tyto diagnózy, jde o indikaci k podání duální protidestičkové léčby v kombinaci s antikoagulancii. Tato trojitá terapie s sebou bohužel nese poměrně značné riziko krvácení. Existují nějaké jiné, bezpečnější způsoby léčby? A je warfarin stále tím nejvhodnějším antikoagulanciem, nebo ho „zastíní“ nové léky?

Koncept triple terapie u nemocných s fibrilací síní (FS), kteří jsou současně po perkutánní koronární intervenci (PCI), dříve též známé pod pojmem angioplastika, poprvé nabourala již studie WOEST realizovaná mezi lety 2011 a 2013. Jednalo se jistě o studii odvážnou – představovala sice přelom, k dokonalosti jí však přeci jen něco chybělo. Zkoumané populace pacientů totiž byly heterogenní, a to jak u skupiny s trojitou terapií, tak u skupiny s léčbou dvojitou (kombinace antiagregancia a antikoagulancia).

V roce 2013 následovala další průkopnická studie, tentokrát s názvem PIONEER. Rezervovanost k ověřování funkčnosti duální terapie vedla k preventivnímu vyřazení těch nemocných, kteří měli v anamnéze cévní mozkovou příhodu (CMP) nebo tranzitorní ischemickou ataku (TIA). V této studii byla také použita nižší dávka rivaroxabanu, než se dnes doporučuje, opět z obavy, aby nebylo pacientům vyšším dávkováním ublíženo.

Duální terapie snižuje riziko krvácení

Další studie, RE-DUAL PCI, již navázala na výsledky studie WOEST; nikoliv však na analýzy studie PIONEER, neboť ty v době jejího zahájení ještě nebyly dostupné. Studie RE-DUAL PCI vyřazovala pouze ty pacienty, kteří prodělali CMP v posledním měsíci – pokud se tedy CMP nebo TIA objevila v anamnéze dříve, mohli být tito nemocní bez potíží zařazeni. Ramena studie se podařilo poměrně dobře vyvážit, pro dvojitou terapii se používalo antikoagulancium a protidestičkový lék v ověřeném dávkování a oproti studii PIONEER bylo vzhledem k rameni s warfarinem velmi dobře definováno, jak dlouho se používala triple terapie a jak dlouho duální léčba.

Metaanalýza zmiňovaných studií jednoznačně zdokumentovala, že pokud je nemocným, vyžadujícím použití antikoagulancií a duální protidestičkové léčby (DAPT), namísto trojité terapie podána léčba dvojitá, dojde ke snížení rizika krvácení o 47 %, tedy téměř o polovinu. Ještě důležitější než toto zjištění je ale fakt, že počet infarktů myokardu a trombóz nebyl limitací na jeden protidestičkový lék oproti původním dvěma nijak navýšen. Mortalita z kardiovaskulárních příčin se také nezvýšila; celková mortalita zůstala stejná jako u trojité terapie.

V celkovém pohledu lze kombinaci DAPT a warfarinu stále považovat za vysoce efektivní léčbu, zvláště s ohledem na prevenci CMP a TIA; stran krvácení jde ale o terapii značně rizikovou. Data pro použití tohoto způsobu léčby navíc pocházejí z pouhé observace. Terapie pomocí DAPT a přímých orálních antikoagulancií (DOACs) dosahuje stejného efektu jako trojkombinace s warfarinem, ze studií však nevyplývá, jak je na tom s bezpečností, neboť žádná ze studií nesrovnávala klasickou trojkombinaci s trojitou léčbou, kde by byl použit nový antikoagulační lék; DOACs se jak ve studii PIONEER, tak RE-DUAL objevila vždy samostatně jen v jednom rameni.

Co se prevence trombózy týče, použití jednotlivého protidestičkového léku (SAPT) v kombinaci s DOACs vede také k velmi dobrým výsledkům, současně navíc došlo ke snížení rizika krvácivých projevů.

Co vyplynulo ze studie AUGUSTUS?

V roce 2015 zahájená randomizovaná studie AUGUSTUS se již mohla opřít o všechny výše zmíněné výsledky předcházejících studií. Kladla si za cíl jednoznačně vyřešit otázku nastíněnou v úvodu – zda je vhodnější trojitá, nebo duální terapie, a zda přináší výhody použití nových antikoagulancií, nebo stále „vede“ warfarin.

Do studie bylo zařazeno 4 600 pacientů s diagnózou akutního koronárního syndromu (ACS) nebo po absolvování PCI. Kritéria pro zařazení do studie byla velmi prostá – šlo o pacienty starší 18 let, s recentním ACS nebo PCI s plánovaným použitím inhibitoru P2Y12 po dobu nejméně šesti měsíců a předcházející FS a plánovaným dlouhodobým užíváním orálních antikoagulancií. Vyloučeni byli pouze ti nemocní, u nichž byla zjištěna kontraindikace k DAPT nebo u nichž byl jiný závažný důvod pro použití warfarinu. Pacienti byli randomizováni do skupiny s apixabanem nebo k warfarinu.

V obou ramenech byli všichni nemocní léčeni inhibitorem P2Y12, navíc se testovalo, zda bude mít nějaký efekt na léčbu přidání kyseliny acetylsalicylové (ASA) – respektive, zda její vynechání nepovede k navýšení počtu trombotických příhod. Léčbu ASA nicméně absolvovali všichni zařazení pacienti, a to v bezprostředním hospitalizačním období – tedy periprocedurálně a v čase přijetí pro ACS. Doba sledování byla stanovena na šest měsíců, primárním endpointem bylo klinicky významné krvácení a sekundární endpointy byly ischemické.

Design studie AUGUSTUS nelze popsat jinak než jako naprosto korektní; ramena byla vyvážená, apixaban se podával v dávce, která je ověřená pro prevenci tromboembolických příhod, tedy 2× 5 mg, navíc byli do této studie zařazeni i pacienti s ACS a bez PCI, kteří také vyžadují kombinovanou léčbu, ale jiné studie je dosud vyřazovaly. Stanovila se také jednotná délka terapie.

Warfarin vs. apixaban – co je bezpečnější?

Z výsledků studie jednoznačně vyplývá, že při použití apixabanu místo warfarinu dojde k významnému snížení rizika krvácení. Vysazení ASA z kombinované léčby mělo velmi podobný efekt. Studie AUGUSTUS navíc umožňuje srovnání dvou triple terapií a dvou duálních terapií; vždy jde o srovnání přímého antikoagulancia s warfarinem.

Apixaban snižuje pravděpodobnost krvácivých projevů i při použití v triple terapii (13,8 % vs. 18,7 % s warfarinem). Kdyby byla běžná triple terapie s warfarinem nahrazena apixabanem, snížilo by se celkové riziko o 11,4 %. Aby však bylo možné tuto léčbu označit za celkově lepší, je nutné se podívat na to, jak dopadly ischemické endpointy, tedy zda není zvýšeno riziko trombóz.

Ukazuje se, že nemocní léčení apixabanem vykazují nižší pravděpodobnost hospitalizace, může to však souviset i se snížením výskytu krvácení. Dále se také snížilo riziko vzniku CMP – a to až o polovinu. Vysazení ASA nevedlo v žádném rameni ke zvýšení rizika infarktu, trombóz stentu ani revaskularizace.

Dvojkombinace je nejbezpečnější možností

Z empirických sledování bylo zjištěno, že DAPT spolu s warfarinem je velmi efektivním způsobem prevence trombózy, ale vede ke značnému zvýšení krvácivosti. Ve srovnání s touto léčbou je DAPT v kombinaci s DOAC ještě o něco efektivnější, neboť snižuje pravděpodobnost hospitalizace, současně je zvýšena i bezpečnost trojkombinace – to prokázala studie AUGUSTUS.

Jsou-li nemocnému podávány SAPT a DOAC, efektivita je srovnatelná s trojkombinací s warfarinem, riziko krvácení se však sníží, a to i oproti trojkombinaci s DAPT.

Studie AUGUSTUS přispěla k výraznému posunu ještě jedním způsobem – jedná se totiž o první sledování, které jednoznačně ukázalo, že zvolenou strategií by měl být takový způsob léčby, kdy se používá trojkombinace pouze po dobu nezbytně nutnou, u většin pacientů tedy jen v periprocedurálním období. Po propuštění z nemocnice je pak vhodné pokračovat duální terapií a po 12 měsících od hospitalizace přejít na podávání samotných DOACs.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na XXVII. výročním sjezdu České kardiologické společnosti v Brně přednesla:
prof. MUDr. Zuzana Moťovská, Ph.D.
III. interní – kardiologická klinika 3. LF UK a FN KV, Praha