Jeden proti všem: reálná data z reálné praxe

Ačkoliv klinická hodnocení srovnávající léčbu přímými perorálními antikoagulancii (DOACs) s antagonisty vitaminu K (VKA) byla provedena (studie RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE, ENGAGE AF), randomizovaná klinická studie, která by porovnávala klinické výsledky léčby jednotlivými DOACs mezi sebou, prozatím k dispozici není. I proto je každá informace o rozdílech v jejich působení vítána. Souborných vědeckých podkladů z reálné praxe o charakteristikách a výsledcích antikoagulační léčby pacientů s fibrilací síní však také není právě přebytek. Některá bílá místa na mapě zkušeností s touto léčbou se aktuálně pokusila zaplnit studie NAXOS, jejíž výsledky byly zveřejněny 1. září 2019 v rámci probíhajícího kongresu Evropské kardiologické společnosti (ESC) v Paříži. Studie byla velmi rozsáhlá – zahrnula data prakticky celé francouzské (66milionové) populace a na úrovni reálné praxe přinesla cenné poznatky o účinnosti i bezpečnosti antikoagulační léčby apixabanem v porovnání s VKA – warfarinem a DOACs – rivaroxabanem a dabigatranem.

Cílem studie NAXOS bylo vyhodnotit bezpečnost antikoagulační léčby (riziko výskytu velkého krvácení), její účinnost (riziko vzniku iktu a systémového tromboembolismu), jakož i parametry celkové mortality pacientů s fibrilací síní.. Byly v rámci ní analyzovány zdravotní údaje všech osob ≥ 18 let s diagnózou nevalvulární fibrilace síní a nově zahájenou perorální antikoagulační léčbou (přičemž subjektu mohla již v minulosti být antikoagulancia podávána, nikoliv však 24 měsíců před zařazením do hodnocení) za období leden 2014 až prosinec 2016. Data o výsledném riziku byla porovnána s využitím modelů logistické regrese adjustovaných na základě propensity skóre ke kompenzaci faktorů (např. sociodemografické proměnné, specializace lékaře zahajujícího antikoagulaci pacienta, komorbidity nemocného, rizika tromboebolismu a krvácení, , souběžná preskripce protidestičkových léků, atd.).

Vyřazovací kritéria a demografie

Do zpracování nebyly zahrnuty údaje osob, jimž bylo podáváno několik různých antikoagulancií a které trpěly fibrilací síní valvulárního typu (definovaného na základě speciálního validovaného algoritmu), a osob, jimž byla antikoagulancia indikována z jiného důvodu, než je prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie při fibrilaci síní.

Střední věk subjektů ve skupině s VKA byl 78,5 roku (n = 112 628), ve skupině léčené apixabanem 74,7 roku (n = 87 565), dabigatranem 72,7 roku (n = 21 245) a rivaroxabanem 72 let (n = 100 063). Ve warfarinové skupině bylo více než 54 % osob starších 80 let (u apixabanu 38,5 %, ve skupině s dabigatranem 32 % a u rivaroxabanu necelých 30 %). V souboru vykazovalo 28,6 % warfarinizovaných pacientů závažnější onemocnění srdce (vrozené srdeční vady, těžkésrdeční selhání, arytmie či valvulární kardiomyopatie), ve skupině s apixabanem činil podíl těchto pacientů 24,7 %. Mezi studovanými subjekty bylo do 20 % diabetiků 2. typu (19,9 % u warfarinu, 15,6 % u apixabanu) a onkologickou diagnózu mělo 15,7 % osob s warfarinem (a 13,4 % s apixabanem). ICHS trpělo 16,3 % pacientů antikoagulovaných VKA a do 12 % osob s DOACs (apixaban 11,9 %, dabigatran 9,2 % a rivaroxaban 10,1 %). Více než 55 % osob ve skupině s warfarinem trpělo hypertenzí (apixabanem bylo přitom léčeno 40,9 % hypertoniků, dabigatranem necelých 38 % a rivaroxabanem něco přes 35 %). Lze shrnout, že nejtěžší pacienti stran věku, komorbidit i rizik tromboembolismu CHADS₂VASC₂  či krvácení HAS-BLED byli léčení VKA následované apixabanem, dále pak rivaroxabanem a konečně dabigatranem. Standardní dávkou bylo léčeno nejvíce pacientů v rivaroxabanové skupině (65,2%), dále apixabanové skupině (62,3%) a nejméně ve skupině dabigatranové (42,4%).

Výsledky studie NAXOS

Analýzou výsledků léčby a adjustací s využitím propensity skóre bylo zjištěno, že oproti léčbě VKA vykazuje apixaban statisticky významně nižší podíl bezpečnostního rizika (výskytu závažného krvácení spojeného s hospitalizací), a to o 51%, a také nižší riziko v porovnání s léčbou rivaroxabanem (o 37 %) i s léčbou dabigatranem (o 15 %). Co se týká primární efektivity (nižší riziko CMP a tromboembolismu), i zde dosáhl v tomto velkém populačním vzorku apixaban oproti warfarinu statisticky významně lepšího výsledku, a to o 33 %. Zaznamenaná lepší účinnost oproti ostatním dvěma DOACs statistické významnosti nedosáhla. Parametr rizika mortality z jakýchkoliv příčin byl u pacientů s apixabanem o 44 % nižší než u osob léčených warfarinem a podobný jako u ostatních DOACs zařazených do studie.

NAXOS: shrnutí

V tomto rozsáhlém francouzském observačním srovnání dat z reálné praxe o zahajované antikoagulační léčbě jakožto prevenci CMP u osob s fibrilací síní prokázaly výsledky apixabanu vůči VKA superioritu, co se týká bezpečnosti i účinnosti, a také nižší riziko mortality, konzistentně se závěry studie ARISTOTLE. Podávání apixabanu bylo spojeno s nižším výskytem krvácení a s podobnou účinností a mortalitou jako u antikoagulace rivaroxabanem a dabigatranem.

I přes jistou nepřesnost, jež observační studie vždy provází, a možné zkreslení výsledků, dané například nepřihlížením k diagnóze pacienta stanovené na úrovni primární péče, chyběním některých informací v podkladech subjektů (kouření, tělesná hmotnost, dieta, míra tělesné aktivity, socioekonomický status apod.) nebo nezařazením některých nemocných s lehčím onemocněním (například paroxysmální nekomplikovanou fibrilací síní) přináší studie NAXOS zajímavé údaje získané z velice objemného vzorku obyvatel vyspělé evropské země.

Zaznamenané rozdíly, zvláště v bezpečnostních parametrech jednotlivých DOACs však volají po provedení randomizovaného head-to-head srovnání těchto léků.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na kongresu Evropské kardiologické společnosti (ESC) 2019 v Paříži přednesl:
Eric Van Ganse, MD, PhD, FRCP
Université Claude Bernard, Lyon, Francie