Léčba trombózy u onkologických pacientů

Souvislost mezi výskytem tromboembolické nemoci (TEN) a malignitami je lékařům známa již déle než dvě století. Současná doporučení preferují v iniciální i následné léčbě užití nízkomolekulárního heparinu (LMWH), a to i u pacientů s aktivním maligním onemocněním v kombinaci s TEN. Výsledky nedávno provedených studií, týkajících se vlivu podávaného antikoagulancia na četnost a míru komplikací, jasně hovoří ve prospěch LMWH oproti dříve podávanému warfarinu. Přelomovým důkazem byla v tomto ohledu studie CLOT, která prokázala signifikantně nižší výskyt recidiv tromboembolie po použití dalteparinu oproti warfarinu.

Aktivní malignitu lze definovat jako onkologické onemocnění diagnostikované v posledních 6 měsících, u něhož došlo k recidivě nebo tvorbě metastáz. Zároveň do této skupiny patří hematoonkologická onemocnění, u nichž nebylo ani přes probíhající léčbu dosaženo remise. Onkologičtí pacienti jsou při terapii TEN velmi specifickou skupinou, které je pro dosažení optimálních terapeutických výsledků nezbytné věnovat značně zvýšenou pozornost.

Trnitá cesta k cíli

Podávání LMWH má pro klinickou praxi řadu nesporných výhod. Kromě minimálních interakcí s jinými léčivými přípravky a potravinami také obvykle nevyžaduje laboratorní kontroly a umožňuje snadnou titraci požadované dávky. Na druhou stranu je jeho užití spojeno s určitým dyskomfortem, vyvolaným podáváním subkutánních injekcí, bolestivostí v místě vpichu a častějším výskytem doprovodných alergických reakcí. V ojedinělých případech může dojít k rozvoji osteopenie, osteoporózy či heparinové nekrózy v důsledku trombocytopenie indukované heparinem. Velmi závažnou skutečností zůstává v této souvislosti fakt, že více než 21 % onkologických pacientů z důvodu přítomnosti nežádoucích účinků LMWH přeruší léčbu.

V současné době probíhá řada klinických studií zabývajících se využitím přímých antikoagulancií u pacientů s malignitami. Nejčastěji jsou v tomto směru testována léčiva apixaban, rivaroxaban, dabigatran a edoxaban, u nichž byla, při porovnání se standardní léčbou, prokázána podobná účinnost a srovnatelná až lepší bezpečnost.

Jednou z nich byla studie Hokusai VTE Cancer, porovnávající účinnost standardní léčby LMWH, v kombinaci s edoxabanem, s terapií pomocí dalteparinu u onkologicky nemocných pacientů se symptomatickou, či incidentální tromboembolií. Jedním z nejdůležitějších závěrů této práce bylo zjištění vyšší frekvence vzniku závažného krvácení po podání LMWH a edoxabanu, a to zejména z horní části trávicí trubice u pacientů s malignitami GIT.

Novinky versus standardy

Další publikovanou studií, porovnávající účinnost přímých antikoagulancií (DOACs) se standardní léčbou, byla britská multicentrická pilotní studie SELECT-D, sledující četnost recidivy TEN u pacientů se symptomatickou, či incidentální plicní embolií nebo symptomatickou hlubokou žilní trombózou. První skupině pacientů byl po dobu 3 týdnů dvakrát denně podáván rivaroxaban v koncentraci 15 mg, následně byla dávka zvýšena na 20 mg/den. Druhá skupina byla medikována subkutánně podávaným dalteparinem (200 IU/kg/den) po dobu 1 měsíce, a poté byla dávka snížena na 150 IU/kg/den. Po šestiměsíční léčbě přinesly výsledky studie statisticky významný pokles recidiv tromboembolie u rivaroxabanu, zároveň však potvrdily zvýšenou incidenci závažného krvácení po jeho podání. Krvácení mělo nejfrekventovanější spojitost s karcinomem jícnu a žaludku, proto byla v průběhu studie tato diagnóza určena jako vylučovací kritérium.

Příčin častějšího krvácení z GIT po podání přímých antikoagulancií lze nalézt hned několik. Kromě inhibice slizničního hojení vykazují tyto látky místní protisrážlivý účinek a vlivem jejich inkompletní absorpce může snadno dojít k narušení stěny trávicí trubice. Další příčinou může být rovněž přímý kaustický účinek na sliznici (například vlivem kyseliny vinné, obsažené mimo jiné v dabigatranu).

Podání DOACs obecně vykazuje nižší trend výskytu recidiv TEN, ale současně zvyšuje riziko vzniku krvácení různého rozsahu. Nicméně poměrně nízká míra krvácení (závažného i klinicky nezávažného) byla zaznamenána ve studii ADAM VTE, do níž byli zařazeni pacienti (n = 287) s aktivní malignitou a TEN (včetně trombózy horní končetiny, splanchnických a mozkových žil), kteří byli 25 týdnů léčeni apixabanem (7 dní v dávkování 2× 10 mg a poté 6 měsíců 2× 5 mg) nebo dalteparinem. Ve skupině léčené apixabanem bylo navíc zjištěno signifikantně méně recidiv TEN (HR 0,26; 95% CI: 0,09–0,8, p = 0,0182) a také vyšší kvalita života těchto pacientů, s méně častým přerušením léčby (McBane RD et al., Blood 2018). Netrpělivě jsou očekávány též závěry klinického hodnocení CARAVAGGIO (Agnelli G et al., Thromb Haemost 2018), porovnávajícího léčbu apixabanem a dalteparinem, jehož se účastní i subjekty s nádorovým onemocněním gastrointestinálního traktu (20 %) – výsledky by měly být k dispozici na konci letošního roku. Provedené studie prokázaly lepší compliance u pacientů léčených DOACs oproti osobám užívajícím standardní léčbu. V celkové mortalitě mezi přímými antikoagulancii a LMWH výrazný rozdíl není.

Co říkají odborníci?

Na základě zveřejněných závěrů klinických studií publikoval standardizační výbor ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis, Scientific and Standardization Committee) doporučení o DOACs, týkající se postupu při terapii TEN u onkologicky nemocných. Autoři doporučují sdílené rozhodování s pacientem, které však není v klinické praxi vždy možné realizovat. Dále se přiklánějí k využití přímých antikoagulancií u nemocných s nízkým rizikem krvácení, pokud nehrozí jejich interakce s probíhající onkologickou léčbou.

Léčba pomocí LMWH je naopak indikována v případě vysokého rizika vzniku krvácení, přítomnosti luminálního nádoru GIT, cystostomie či nefrostomie. Vyskytuje-li se u pacienta aktivní slizniční patologie v trávicí trubici (duodenální vřed, gastritida, ezofagitida), pak je rovněž upřednostňována standardní léčba před užitím DOACs.

Přímá antikoagulancia však mají při léčbě malignit i své stinné stránky. Mimo omezeného perorálního příjmu a možných zažívacích obtíží je to zejména zvýšený výskyt trombocytopenie, renální insuficience a časté interakce s protinádorovou terapií.

Standardní léčba je rovněž preferována u specifických skupin onkologicky nemocných, jakými jsou pacienti s trombózami v neobvyklých lokalizacích, s antifosfolipidovým syndromem nebo s filtrem dolní duté žíly.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na 25. česko-slovenském angiologickém sympoziu 2019 v Lednici přednesla:
doc. MUDr. Jana Hirmerová, Ph.D.
II. interní klinika LF UK a FN Plzeň