Záleží na dávkování non-vitamin K perorálních antikoagulancií?

Antikoagulační terapie byla řadu let dominantou nespecificky působících léků, antagonistů vitaminu K (VKA) i heparinů. Terapie s využitím VKA však má řadu úskalí. Vyžaduje pravidelnou monitoraci INR (international normalized ratio) s následnými úpravami dávky antikoagulancia. VKA se vyznačují individuální variabilitou efektu léčby, kterou ovlivňují další faktory, významná je například interakce s některými léčivy. Většinu těchto nevýhod NOACs postrádají. Jejich působení je cílené, průběh léčby není třeba monitorovat a jejich větší bezpečnost ve srovnání s VKA prokazují randomizované klinické studie. Jak ale vysvětlit situace, kdy tyto léky selhávají? Odpověď se pokusili nalézt lékaři z univerzitních pracovišť v Martině, Bratislavě a Nitře, kteří se rozhodli prokázat, že riziko hemoragických i embolických příhod úzce koreluje s plazmatickými hladinami NOACs (dabigatranu, apixabanu a rivaroxabanu).

Do pilotní prospektivní multicentrické studie bylo v letech 2019–2020 zařazeno 43 pacientů s embolickou CMP při léčbě NOACs, 49 pacientů s krvácením při léčbě NOACs a jako kontrolní soubor 57 nemocných tolerující terapeutickou dávku NOACs minimálně 6 měsíců bez jakékoliv nežádoucí příhody. Koncentrace NOACs v plazmě byly stanoveny v době embolické nebo krvácivé příhody a u kontrolního souboru před podáním léku a 2 hodiny (dabigatran, rivaroxaban) a 3 hodiny (apixaban) po podání léku, což zohledňuje farmakokinetiku podávaných NOACs. Koncentrace NOACs byly hodnoceny pomocí chromogenní analýzy anti-Xa specifické pro daný lék (rivaroxaban, apixaban) a pomocí testu Hemoclot Thrombin Inhibitor (dabigatran).

Koncentrace NOACs u embolické CMP u pacientů s FS

Pacienti s embolickou CMP, léčení dabigatranem a apixabanem, měli signifikantně nižší hladiny anti-Xa ve srovnání s bazálními (dabigatran: 40,7 ± 36,9 vs. 85,4 ± 57,2 ng/ml, p < 0,05; apixaban: 72,4 ± 46,7 vs. 119,9 ± 81,7 ng/ml, p < 0,05) i maximálními koncentracemi kontrolních vzorků (dabigatran: 40,7 ± 36,9 vs. 138,8 ± 78,7 ng/ml, p < 0,001, apixaban: 72,4 ± 46,7 vs. 119,9 ± 81,7 ng/ml, p < 0,05). U pacientů léčených rivaroxabanem byl zaznamenán trend nižší hladiny anti-Xa ve srovnání s bazálními koncentracemi kontrol (42,7 ± 31,9 vs. 52,5 ± 36,4 ng/ml, p = 0,13) a signifikantně nižší hladiny ve srovnání s kontrolními vzorky s maximální koncentrací (42,7 ± 31,9 vs. 177,6 ± 38,6 ng/ml, p < 0,001). Mohla být příčinou nesprávná redukce doporučené dávky antikoagulancia? Redukovanou dávku užívalo celkem 20 nemocných. V případě apixabanu mělo nesprávně stanovenou dávku 6 pacientů z 18, u rivaroxabanu 2 pacienti ze 4 a u dabigatranu 1 pacient ze 4, tedy celkem 45 % nemocných.

Koncentrace NOACs v době krvácení u pacientů s FS

Skupina 49 pacientů s FS a krvácením při podávání NOACs byla vybrána, na základě analýzy 5 440 pacientů vyšetřených v průběhu 7 měsíců na oddělení urgentního příjmu, ze skupiny 105 nemocných s krvácením při dlouhodobé antitrombotické léčbě. U pacientů s krvácením, léčených dabigatranem a apixabanem, byly v čase krvácivé příhody zjištěny signifikantně vyšší hladiny anti-Xa ve srovnání s kontrolními vzorky s bazální koncentrací (dabigatran: 261,4 ± 163,7 vs. 85,4 ± 57,2 ng/ml, p < 0,001; apixaban: 311,8 ± 142,5 vs. 119,9 ± 81,7 ng/ml, p < 0,001) i maximální koncentrací kontrolních vzorků (dabigatran: 261,4 ± 163,7 vs. 138,8 ± 78,7 ng/ml, p < 0,05; apixaban: 311,8 ± 142,5 vs. 210,9 ± 88,7 ng/ml, p < 0,05). U rivaroxabanu bylo zvýšení koncentrace krvácejících pacientů ve srovnání s bazální koncentrací kontrolních vzorků signifikantní (245,9 ± 150,2 vs. 52,5 ± 36,4 ng/ml, p < 0,001) a v případě maximálních koncentrací kontrol byl zjištěn stoupající trend (245,9 ± 150,2 vs. 177,6 ± 38,6 ng/ml, p = 0,13). Neadekvátní terapeutická dávka byla zaznamenána u jednoho pacienta z 8 léčených dabigatranem, u 3 pacientů z 19 léčených rivaroxabanem a u 2 z 15 pacientů léčených apixabanem, tedy celkem u 14 % nemocných. Těmto nemocným měla být dávka redukována.

Obě observační studie, které byly publikovány v Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics (2021) a European Journal of Clinical Pharmacology (2022), potvrdily, že správné dávkování antitrombotické léčby NOACs má zásadní význam pro zdravotní stav pacientů a případný rozvoj zdravotních komplikací. Upozorňují na nutnost pečlivého přístupu k antikoagulační léčbě, tak aby mohlo být dosaženo maximálního terapeutického efektu a minimalizace rizika nežádoucích příhod.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na XXXI. výročním kongresu České kardiologické společnosti 2023 v Brně přednesl:
doc. MUDr. Matej Samoš, PhD.
I. interní klinika Jesseniovy LF UK a Univerzitní nemocnice, Martin, Slovensko

a s využitím těchto zdrojů:

1) Nosáľ V, Petrovičová A, Škorňová I, et al. Plasma levels of direct oral anticoagulants in atrial fibrillation patients at the time of embolic stroke: a pilot prospective multicenter study. Eur J Clin Pharmacol 2022;78:557–564

2) Škorňová I, Samoš M, Bolek T, et al. Direct oral anticoagulants plasma levels in patients with atrial fibrillation at the time of bleeding: a pilot prospective study. J Cardiovasc Pharmacol 2021;78:e122–e127