Proč vlastně upřednostňovat přímá antikoagulancia?

„Podíváme-li se na tuto metaanalýzu zahrnující všechna dostupná přímá perorální antikoagulancia, tak v jejích výsledcích vidíme oproti warfarinu 19% redukci jevu, kvůli němuž antikoagulancia pacientům vlastně podáváme, tedy redukci cévních mozkových příhod a systémových embolizací. A ve studii ARISTOTLE s apixabanem byla tato redukce ještě o procento větší, to znamená celkem o 20 % nižší riziko výskytu těchto komplikací. Významným benefitem je jistě i zjištěný výsledek bezpečnostní – přímá antikoagulancia souhrnně dosahovala statisticky hraničně lepších výsledků než warfarin, avšak právě apixaban ve studii ARISTOTLE byl v parametru výskytu závažných krvácení významně lepší, konkrétně při jeho používání bylo relativní riziko nižší o 29 %,“ promítá kolegům na obrazovky a komentuje metaanalýzu kolektivu Ruff CT et al. (Lancet 2014;383:955–962). Stejná metaanalýza odhalila ve studiích s DOACs i lepší výsledky v sekundárních cílových parametrech – snížení relativního rizika hemoragických iktů oproti léčbě warfarinem o 51 % a intrakraniálních hemoragií o 52 %. A to je asi poměrně neoddiskutovatelný argument pro preferenci těchto léčiv (a to právě na základě tvrdých evidencí, a ne nějaké módnosti, jak podotýká J. Veselý ve svém sdělení).

„Je důležité si uvědomit, že dokonce ani nemusí jít jen o pacienty s nevyhovujícími hodnotami mezinárodního normalizovaného poměru INR – i pro ty ostatní je léčba přímými perorálními antikoagulancii výhodnější než antagonistou vitaminu K,“ uvádí J. Veselý a dokladuje tento fakt výsledky převzatými a upravenými z prezentace autorů Wallentin L et al. na kongresu Evropské kardiologické společnosti v Paříži (2011). Dle nich i osoby z nejvyššího kvartilu hodnot času stráveného v terapeutickém rozmezí (TTR > 72,2 %) měly při léčbě v registrační studii apixabanu oproti warfarinu výskyt cévních mozkových příhod (CMP) a systémových embolizací (SE) nižší o 19 % a velkých krvácení o 28 %. Dle dat této subanalýzy (publikované autory Wallentin L et al. v Circulation 2013;127:2166–2176) je i v uvedené skupině (tedy poměrně dobře zaléčených) pacientů tzv. „čistý klinický benefit“ (kombinace účinnostních a bezpečnostních parametrů) významně vyšší při léčbě apixabanem.

Skandinávie – náš vzor

„V současnosti je možné se již podívat i na další typ dat, která vhodně dokreslují obraz porovnání léčby pomocí přímých perorálních antikoagulancií a warfarinem. Díky době, po niž se již tyto moderní léky používají, je možné analyzovat též starší a dlouhodobější údaje o antikoagulační léčbě i mimo randomizované klinické studie. A také výsledky běžných, tedy starších, nemocnějších i rizikovějších nemocných. Například švédský registr pacientů zahajujících antikoagulační léčbu mezi lety 2011 a 2014 vykazuje poměrně dlouhé následné sledování 300 dní a je z něj možné odvodit zajímavá zjištění,“ uvádí další přehled zdrojů o léčbě pomocí DOACs J. Veselý. Analýza (propensity score matched) zmíněného registru (Sjogren V et al., PLoS One 2017) zahrnovala 12 694 subjektů s DOACs (40 % léčených dabigatranem, 31 % rivaroxabanem a 29 % apixabanem) a přes 36 000 osob léčených warfarinem (u nichž byla střední hodnota TTR 70 %). Potvrdila na těchto datech z běžné klinické praxe podobnou efektivitu obou těchto skupin léků (při o cca 15 % nižší roční incidenci CMP/SE u jedinců s terapií DOACs) a také vyšší bezpečnost DOACs oproti warfarinu (statisticky významně nižší roční výskyt závažného krvácení o 22 % a intrakraniálního krvácení o 40 %). „Podotýkám – a to i u skandinávskými lékaři poměrně kvalitně warfarinizovaných pacientů,“ zdůrazňuje J. Veselý a předává „kongresovou štafetu“ i slovo kolegovi MUDr. Romanu Miklíkovi, Ph.D., z Interního oddělení Vojenské nemocnice Brno, jenž se zaměřil na analýzu jiného skandinávského registru, a sice švédského (Forlund T et al., Stroke 2018;48:2122-2128), která – kromě odklonu od používání kyseliny acetylsalicylové v antiagregační monoterapii – odhaluje i další příjemné zjištění z běžné antikoagulační praxe – s rozvojem používání DOACs mezi lety 2012 a 2017 v této zemi poklesl výskyt CMP bez navýšení počtu závažných krvácení (nezávisle na skóre CHA₂DS₂VASc). Ovšem R. Miklík s analýzami a registry nekončí: „A hodně podobné údaje ukazují i výsledky analýz německého registru po zavedení přímých perorálních antikoagulancií do terapie – i v této zemi mezi roky 2011 a 2016 poklesl výskyt iktů bez toho, aby u antikoagulovaných pacientů vzrostl výskyt závažných krvácení,“ odkazuje na publikaci Hohnloser SH et al., Clin Res Cardiol 2019.

Takže všem šmahem DOACs!

„Samozřejmě jsou i pacienti s fibrilací síní, u nichž není podávání přímých perorálních antikoagulancií indikováno,“ zmiňuje ve své části digitálního sdělení z Moravy přes webkameru a mikrofon R. Miklík (uváděje například nemocné s klasifikací EHRA 1) a vypočítává: „Kromě osob s umělou srdeční chlopní jde o pacienty se středně těžkou až těžkou mitrální stenózou, jimž se nadále podává warfarin. Podobně jako u těhotných – gravidita je sice stav požehnaný, nicméně ne zcela pro léčbu pomocí přímých perorálních antikoagulancií – dat z této pacientské kohorty mladých žen prozatím příliš mnoho není… a zřejmě ani v dohledné době nebude. U těchto pacientek se tedy musíme též spokojit s warfarinem, který můžeme používat ve druhém a třetím trimestru.“ A jak zmiňuje R. Miklík, u antikoagulovaného nemocného pro fibrilací síní (FS), u nějž se prokáže onkologické onemocnění, není nutno DOACs hned vysazovat – další antikoagulační léčba závisí na typu nádoru, riziku krvácení a multioborovém posouzení situace. „Jiná situace je samozřejmě při preventivní antikoagulaci osoby s nádorovým onemocněním bez fibrilací síní. U hematologických poruch je de facto absolutní kontraindikací těžká trombocytopenie pod hodnotou 50⁹/l a relativní již od 100⁹/l. A pozor u anemie, kde je kontraindikace toho času stanovena pro hodnotu hemoglobinu pod 100.“ Přednášející zmiňuje i hepatální a renální selhání u osob s FS – v nejtěžším stadiu postižení jaterních funkcí (Child-Pugh C) se DOACs podávat nesmějí a ve stadiu B je možné s obezřetností použít apixaban, dabigatran a edoxaban. Absolutní kontraindikací u renálního selhání jsou hodnoty clearance kreatininu pod 15 ml/min a (do prezentace případných pozitivních výsledků probíhajících studií) i dialýza.

Na závěr tohoto tandemového sdělení si slovo bere opět J. Veselý a říká: „Před 20 až 30 lety jsme byli svědky nástupu statinů, které posléze významně redukovaly výskyt některých kardiovaskulárních příhod v populaci. A díky příchodu a rozšiřování dalších slibných a moderních léčiv, jimiž přímá perorální antikoagulancia dozajista jsou, zaznamenáváme nyní u našich pacientů redukci ischemických iktů, a to je něco, co nám určitě stojí za další snahu a hledání cest, jak tyto léky indikovaným nemocným poskytnout.“ A loučí se i za kolegu R. Miklíka s „návštěvníky“ semináře, sledujícími jejich příspěvek.

(red)