Čeho jsme se v loňském roce dočkali v oblasti léčby aterosklerózy?

Co vlastně od léčby dyslipidemií očekávat? Stále platí, že všechny snahy o normalizaci hodnot lipidových parametrů jsou jen prostředkem a měly by mít nadále jediný základní cíl – snížení rizika kardiovaskulárních (KV) příhod a úmrtí. „Jak se nám to v ČR daří, víme velmi dobře – v tomto smyslu nejlepším parametrem, jehož každé snížení o 1 mmol/l znamená např. redukci rizika všech cévních příhod o 21 %, koronárních příhod o 24 %, všech iktů (CMP) o 14 % a úmrtí na KV onemocnění o 12 %, je LDL cholesterol (LDL-c),“ vypočítává na úvod M. Vrablík.

Robustnost důkazů pro LDL-c

Současnost je nicméně charakterizována určitou „krizí důvěry“. Pacienti nevěří, že je nutné, aby užívali svoje léky, že by měli pečlivě naslouchat doporučením lékařů ohledně úpravy životního stylu. Jisté narušení důvěry je také patrné u některých lékařů, ti mohou mít např. pochybnosti o faktické potřebě snižování hladin LDL-c k novým cílovým hodnotám. „K dispozici ale již máme nemalé množství důkazů, které byly nedávno velmi přesvědčivě shrnuty v EAS konsensu (Ferrence et al., European Heart Journal 2017). Ten zhodnotil výsledky 200 studií s více než dvěma miliony účastníků (150 000 KV příhod; 20 milionů osobo-let) v tom smyslu, že hladina LDL-c je kauzálním rizikovým faktorem pro aterosklerózou (AS) podmíněná KV onemocnění a čím déle trvá snížená (i třeba jen mírně) hladina LDL-c, tím z hlediska dlouhodobé prognózy lépe. A nic na tom nemění ani jisté jen obtížně vysvětlitelné výstupy z epidemiologických a některých intervenčních sledování. Nenechme se zmást, ta robustnost důkazů pro LDL-c je veliká,“ sumarizuje M. Vrablík s tím, že 20% redukce rizika AS podmíněné cévní příhody je adekvátní celoživotnímu (geneticky podmíněnému) poklesu hladiny LDL-c o 1/3 mmol/l nebo snížení této hladiny o celý 1 mmol/l pomocí lékových intervencí na podstatně kratší dobu (kolem 5 let, jak tomu bylo ve většině lékových studií).

Nejde jen o léky...

Současných možností lékových intervencí k ovlivnění KV rizika není málo, svět léčby AS ale není jen farmakoterapie. Bylo vypracováno stanovisko ČSAT k Doporučeným postupům EAS/ESC z roku 2016 (které platí i v ČR) obsahující i určitá negativní vymezení, např. k doporučené hladině HDL a její úloze v terapeutických intervencích.

Terapeutické ovlivňování lipidogramu začíná vždy na úrovni intervencí životního stylu. Autoři Yusuf et al. představili výsledky fáze I mimořádně extenzivního programu PURE (18 zemí na 5 kontinentech; 135 335 respondentů), podle kterých je konzumace 3–4 porcí ovoce a zeleniny (375 g denně) provázena snížením úmrtnosti, nikoliv však KV rizika (nepodařilo se ovlivnit KV příhody). Úskalím této studie je skutečnost, že zde nebyl sledován vliv diety na hladiny sérových lipidů.

Lipidy se však dietními manipulacemi bezpochyby ovlivnit dají. Někde na pomezí mezi dietou a farmakoterapií je stále dynamičtěji se vyvíjející oblast tzv. nutraceuticals (funkčních potravin – koncentrátů přirozeně se vyskytujících složek potravy, které mají prokazatelně aktivní vliv na lipidogram, a to na úrovni hepatocytu i enterocytu). „I zde už máme nastaven konsenzus. Tato oblast zjevně nabývá na významu, a to nejen v souvislosti se zmiňovanou krizí důvěry, ale i krizí adherence našich pacientů. S funkčními potravinami bychom mohli uspět i u těch nemocných, kteří z nějakého důvodu 'klasickou' farmakoterapii odmítají či netolerují,“ míní M. Vrablík.

...i když statiny nadále zůstávají základem léčby

I v roce 2017 se objevila řada nových dat, týkajících se statinů. Analýza 2 560 účastníků primárně-preventivní studie WOSCOPS s LDL-c > 5,0 mmol/l, de facto tedy jedinců s fenotypem familiární hypercholesterolemie, (nepřekvapivě) ukázala, že predikované riziko těchto nemocných je vyšší než skutečné a stoupá s mírou expozice a její délkou. „Tato kohorta, charakterizovaná velmi vysokým KV rizikem, také ze statinové terapie nejvíce profitovala. A právě v této kohortě se statinem podařilo snížit nejen kardiovaskulární, ale dokonce i celkovou mortalitu. Tím získávají statiny další argument pro své použití, protože právě tyto cílové ukazatele se v některých studiích nepodařilo přesvědčivě demonstrovat,“ konstatuje M. Vrablík.

Ovšem nejen LDL částice jsou aterogenní – reziduální KV riziko, které souvisí s poruchami metabolismu lipidů, je třeba nadále ovlivňovat i dalšími možnými směry. V této souvislosti podle M. Vrablíka bohužel stále více „klopýtá“ HDL-c a to při vědomí, jakých výsledků lze dosáhnout ovlivňováním a modifikacemi hladin HDL-cholesterolemie: „Naopak u triglyceridů jsme na tom vcelku dobře. Nová data o fungování selektivních modulátorů PPAR-alfa receptorů, ve smyslu ovlivňování metabolismu na triglyceridy bohatých částic, dále potvrzují snižování reziduálního rizika u nemocných s hypertriglyceridemií a zmnožením lipoproteinových remnantů.“

Další cestou je intenzivnější „útok“ na LDL-c, konkrétně pomocí ezetimibu. Výzkum, týkající se této molekuly ukazuje, že i v rámci kategorie velmi vysokého KV rizika u nemocných s již existujícím cévním onemocněním je možné dále stratifikovat a poznávat zvláště ohrožené jedince. Typické kandidáty pro ezetimib představují ti, co nejsou v cíli s maximální dávkou, anebo nemohou (či nechtějí) užívat dávku statinu dostatečnou k jeho dosažení, a další, kteří budou dále profitovat z ještě razantnějšího snižování hladiny LDL-c. Budou tam pravděpodobně patřit i všichni kandidáti pro terapii PCSK9 inhibitory, pro které bude „předléčení“ statinem a ezetimibem pravděpodobně nutnou podmínkou úhrady. „V souvislosti s PCSK9 inhibitory je důležitá 'žhavá' novinka – americký regulátor FDA před několika dny uvolnil evolocumab pro samostatné použití, a to i bez předchozí farmakoterapie statiny či ezetimibem,“ upozorňuje v závěru M. Vrablík.

Nadále také probíhá výzkum na poli CETP inhibitorů (studie REVEAL s anacetrapibem). Ukazuje se, že klinický benefit je odvislý na způsobu snížení LDL-c. Terapie snižující počty částic LDL (statiny, ezetimib, PCSK9 inhibitory) redukují cévní riziko proporčně k dosažené změně LDL-c nebo apoB. Zatímco terapie sice snižující LDL-c, ale bez proporčního poklesu počtu LDL partikulí (kombinace statin/CETP inhibitor), redukují riziko proporčně pouze k poklesu apoB, což může být významně méně než při hodnocení poklesu LDL-c.

(red)