Co je nového v doporučeních pro léčbu IBD v graviditě a laktaci?

Preeklampsie se vyskytuje u 2–8 % těhotenství, obvykle se manifestuje po 20. gestačním týdnu. Jde o placentární vývojovou poruchu, kdy dochází ke sníženému průtoku děložními arteriemi s následným nedostatečným prokrvením a okysličením plodu. Začínají se vytvářet látky, které mohou u matky nebezpečně zvýšit krevní tlak. Prvními příznaky bývají arteriální hypertenze a proteinurie a ve 20 % případů může dojít ke komplikacím. U matky je to abrupce placenty, poškození ledvin, jater, plic, srdce, poruchy hemostázy, závažné krvácení, cévní mozková příhoda, syndrom HELLP, progrese do eklampsie až úmrtí. Nemocné, u nichž se vyvine preeklampsie, vykazují v pozdějším věku zvýšené riziko rozvoje kardiovaskulárních (KV) onemocnění. Na straně plodu se může rozvinout nízká porodní váha, hrozí předčasný porod, úmrtí a rovněž vyšší KV riziko v pozdějším věku.

Novinkou je doporučení zahájit u nemocných s IBD v 1. trimestru gravidity preventivní podávání nízké dávky kyseliny acetylsalicylové (ASA), jako prevenci časné preeklampsie. Důvodem je předpoklad, že těhotné s IBD jsou zatíženy vyšším rizikem vzniku tohoto onemocnění, i když evidence není v tomto případě úplně jednoznačná a je postavena na retrospektivních kohortových studiích. První je dánská kohorta dětí narozených mezi lety 1996–2002, v níž měly ženy s IBD zhruba dvojnásobně zvýšené riziko těžké preeklampsie oproti běžné populaci. Druhá, administrativně-kohortová studie z USA sledovala porodnické hospitalizace v letech 1998–2018 a zařadila téměř 50 000 gravidních s Crohnovou nemocí a asi 31 000 s ulcerózní kolitidou. Obě tyto skupiny shodně vykazovaly oproti běžné populaci vyšší riziko eklampsie a preeklampsie. Druhým argumentem je nepřítomnost zvýšeného rizika při užívání nižších dávek ASA, což se týká jak populace gravidních, tak populace všeobecné.

Plošný screening všech těhotných probíhá mezi 12.–14. gestačním týdnem a je založen na anamnéze, měření krevního tlaku, průtoku děložními tepnami a krevním testu. Při zjištění zvýšeného rizika preeklampsie je doporučeno zahájit podávání ASA, v dávce nejméně 100 mg/den (100–166 mg/den).

Podle nových doporučení by u všech gravidních s IBD mělo být do 16. týdne těhotenství zahájeno podávání nízkých dávek ASA, v minimální dávce 100 mg/den. ASA by měla být, jako prevence časné preeklampsie, takto podávána až do 37. gestačního týdne, a to bez ohledu na výsledek screeningu preeklampsie.

Nepřerušovat biologickou léčbu!

V běžné klinické praxi se podávání biologické léčby velmi často přerušuje na přelomu 2. trimestru tak, aby se snížila expozice plodu monoklonálním protilátkám. Globální guidelines ale naopak doporučují podávání biologik – jak anti-TNF, tak modernějších (ustekinumab, vedolizumab) – nepřerušovat a pokračovat v průběhu celé gravidity i po porodu. Důvodem je, že pokračující biologická léčba snižuje riziko relapsu IBD a následně redukuje i riziko předčasného porodu (pozn.: podle WHO je předčasný porod celosvětově hlavní příčinou novorozenecké morbidity a mortality). Druhým a pádným argumentem je fakt, že při podávání biologik a imunosupresiv nebylo v průběhu těhotenství pozorováno zvýšené riziko infekčních komplikací (pozn.: předčasný porod je rizikovým faktorem infekčních komplikací předčasně narozených dětí, a to nejen v bezprostředním poporodním období, ale i v dalším postnatálním vývoji). Francouzská databáze přinesla zjištění, že pokud pacientky ukončily anti-TNF terapii časně (tedy před 42. gestačním týdnem), pak vykazovaly vyšší rizika relapsu onemocnění a předčasného porodu, oproti nemocným, které pokračovaly v biologické terapii i ve 3. trimestru.

Jak je to s JAK inhibitory?

Mezi účinné inhibitory Janusových kináz (JAK) řadíme tofacitinib, filgotinib a upadacitinib. Nemají velkou hmotnost, proto vykazují vysoký potenciál procházet placentární bariérou do krevního oběhu plodu. Animální modely ukazují na teratogenicitu u tofacitinibu v supraterapeutických dávkách a u ostatních JAK inhibitorů v dávkách terapeutických. Proto jsou rutinně JAK inhibitory v graviditě kontraindikovány.

Nová doporučení, v případě, že těhotná pacientka s IBD nemá adekvátní lékovou alternativu, ale spíše doporučují tato léčiva nevysazovat a pokračovat v terapii, protože hlavním negativním faktorem a eventuální potenciální komplikací je nekontrolovaný aktivní zánět. Dostupná bezpečnostní evidence JAK inhibitorů vychází, napříč diagnostickým spektrem, z postmarketingových studií a ze sérií kazuistik. Nejrobustnější evidencí disponuje nejdéle používaný tofacitinib – spontánní potraty zde byly pozorovány u 11 % exponovaných (u filgotinibu 20 %), přičemž v běžné americké populaci se frekvence výskytu spontánního potratu pohybuje mezi 15–20 %. U 47 % těhotných exponovaných tofacitinibu byla gravidita ukončena porodem živého plodu (u filgotinibu 42 %). Z živě narozených dětí byla naprostá většina zdravých, vrozené vývojové vady (VVV) byly pozorovány u 3 dětí, jejichž matky užívaly tofacitinib (u filgotinibu to bylo u 1 dítěte). Opět pro ilustraci – frekvence závažných VVV činí v běžné populaci 2–4 % všech gravidit.

Recentní data, týkající se upadacitinibu v graviditě, pocházejí z randomizovaných, kontrolovaných studií a jsou z roku 2024. Naprostá většina těhotenství (celkem 80) byla tomuto léčivu exponována v 1. trimestru, dvě nemocné ve 2. trimestru. Většina pacientek trpěla revmatoidní artritidou nebo atopickou dermatitidou. Porodem živého plodu bez VVV bylo ukončeno 53 těhotenství, v jednom případě byl pozorován defekt septa síní. Asi čtvrtina gravidit byla spontánně potracena, dalších 20 jich bylo ukončeno elektivně, důvodem však nebyla VVV. Vyšší riziko těchto gravidit je možné vysvětlit tím, že asi čtvrtina pacientek s revmatoidní a psoriatickou artritidou k upadacitinibu užívala konkomitantně metotrexát, a až 43 % těchto těhotenství skončilo spontánním potratem. Je tedy zřejmé, že metotrexát má, kromě teratogenních a fetotoxických účinků, ještě navíc účinky abortivní.

Rotaviry půjdou očkovat!

Nejzásadnější novinka ohledně možností očkování se týká rotavirové vakcíny. Děti, které se narodí matkám užívajícím biologika ve 3. trimestru, totiž mají detekovatelné hladiny těchto léčiv. Clearance biologik u anti-TNF terapie je poměrně dlouhá, u většiny dětí mizí z oběhu v prvních 6–9 měsících života, u nových léčiv se tak děje výrazně rychleji (medián u vedolizumabu činí 11 týdnů). Proto panovaly obavy, že při očkování živou atenuovanou vakcínou proti rotavirům (pozn.: očkuje se v několika dávkách, 6.–32. týden po narození) může přítomnost protilátek proti biologikům v krvi dítěte vyvolat infekční komplikace.

Kanadská kohortová studie však prokázala bezpečnost této očkovací látky. Ve speciálním imunizačním centru bylo vyšetřeno 191 dětí, jejichž matky užívaly v těhotenství anti-TNF léčiva: 90 % z nich (168) dostalo alespoň jednu dávku rotavirové vakcíny a 80 % dětí toto očkování kompletně dokončilo. Nebyly pozorovány žádné závažné nežádoucí účinky (zvracení, průjmy, střevní intususcepce), mírné nežádoucí účinky vykázaly 4 sledované děti. Ve všech případech došlo ke spontánní úpravě klinického stavu a nebyla nutná žádná lékařská intervence.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na 18. vzdělávacích a diskuzních Gastroenterologických dnech v Karlových Varech ve dnech 14.–16. 11. 2024 přednesla:
MUDr. Dana Ďuricová, Ph.D.
Klinika ISCARE, a. s., Praha