Co je nového v hypolipidemické léčbě?

V kardiologii se pojmy „primární prevence“ a „sekundární prevence“ často prolínají a mnohdy se nepoužívají úplně přesně. Pod primární prevencí rozumíme aktivní snahy o předcházení rozvoje detekovatelného onemocnění. Pokud už má pacient aterosklerózu a jeho lékaři se pokoušejí zabránit rozvoji například anginy pectoris, pak jde o sekundární prevenci. V případě, že je léčen, je už například po akutním infarktu myokardu (AIM), pak jde o terciární prevenci.

Asi všichni bychom měli usilovat o co nejnižší hladiny LDL-cholesterolu (LDL-c), naše prognóza je ale řízena koncentrací apolipoproteinu B (apo B) v krevní plazmě. Ta je nezávislá na hodnotách LDL-c a její snížení prospěje úplně každému, více však jedincům s původně vysokými koncentracemi apo B.

Vysoké koncentrace krevních aterogenních lipidů je v současnosti možné snižovat plejádou účinných látek, jejichž vývoj se v posledních letech navíc rapidně zrychlil. Například statiny přinášejí jedincům, kteří sice ještě neprodělali ischemickou příhodu, jsou ale ve vysokém či velmi vysokém riziku, často se subklinickou aterosklerózou, nemalý benefit. Podle nedávné metaanalýzy (Chou R et al., JAMA 2022), která až po dobu 6 měsíců až 6 let vyhodnocovala data z 27 klinických studií, s celkovým počtem 90 626 pacientů, klesla celková mortalita průměrně o 8 % a kardiovaskulární (KV) mortalita o 9 %. Statiny tedy při poměrně dlouhém a intenzivním užívání jednoznačně prospívají.

Rozhodující je cévní riziko!

Novinkou je kyselina bempedová, která inhibuje endogenní biosyntézu cholesterolu v hepatocytu pomocí snížení aktivity ATP-citrát-lyázy. To je enzym stojící nad 3-hydroxy-3-metylglutaryl-koenzym A (HMGCoA) reduktázou, klíčovým hybatelem syntézy cholesterolu. Kyselina bempedová je navíc neaktivní v kosterním svalstvu, vykazuje tedy nízký potenciál k myalgiím. Výstupy studie CLEAR Outcomes (velké, šestadvacetitisícové sledování, které randomizovalo pacienty buď k placebu, nebo ke 180 mg kyseliny bempedové) ukazují na to, že kyselina bempedová, kromě snížení hladin LDL-c, ovlivňuje i sledované KV ukazatele, především redukcí subklinického zánětu. Hodnocení pacienti byli z celého spektra KV kontinua, všichni měli minimálně vysoké nebo velmi vysoké riziko. Zařazeni byli i jedinci, kteří ještě neprodělali AIM, měli ale například detekovánu koronární nemoc či periferní aterosklerózu. Studie unikátně prokázala, že ze snižování LDL-c pomocí kyseliny bempedové více profitovali ti, kteří zatím KV příhodu neprodělali, ve srovnání s pacienty, kteří již ano, a byli tedy v sekundárně preventivní kohortě. Jedinců bez anamnézy KV příhody bylo 4 206, byli randomizováni a kyselina bempedová snížila jejich absolutní riziko o 2,3 %, což je velmi významné.

Proč byla kyselina bempedová efektivnější u osob v primární prevenci, zatím úplně nevíme. Je známo, že efekt hypolipidemické terapie se odvozuje od vstupní hladiny LDL-c a od cévního rizika. Ve studii CLEAR Outcomes bylo vstupní riziko primárně preventivní kohorty – v porovnání s dobře zaléčenými, často úspěšně revaskularizovanými nemocnými po příhodách – vyšší. Krásně se zde ukázalo, že rozlišovat pacienty na ty, kteří jsou po příhodách, v sekundární prevenci a zasluhují si veškerou dostupnou intervenci a péči, a na ty, kteří jsou sice v primární prevenci, tedy před příhodou, zato ale silně rizikoví, není optimální. Rozhodující je cévní riziko. Ve studii CLEAR Outcomes z podání kyseliny bempedové více profitovali velmi vysoce a vysoce rizikoví jedinci bez KV příhody v anamnéze.

A co inhibitory PCSK9?

V běhu je také velká studie VESALIUS-CV s inhibitorem PCSK9 evolokumabem, která zařadila 12 301 respondentů v primární prevenci – mimo jiné s koronární chorobou bez anamnézy AIM (asi 6 000), a cerebrovaskulární aterosklerózou bez anamnézy cévní mozkové příhody (asi 1 200) a s periferní aterosklerózou (přes 2 000). Pacienti jsou jednou za 14 dní randomizováni ke 140 mg evolokumabu (nebo k placebu) vedle své standardní terapie. Jde o již nemocné jedince, se snahou o zabránění KV příhodám.

Existují modely, které ukazují, že při dlouhodobém snižování hladin aterogenních lipidů pomocí účinné léčby dochází k zásadnímu snížení rizika. Tým oxfordských výzkumníků pod vedením prof. Briana A. Ferenceho tak namodeloval celoživotní snížení rizika o 1/3 pomocí jediné aplikace přípravku tlumícího aktivitu PCSK9 (inklisiran) za rok. Budeme-li takto intervenovat od 30. roku věku, dojde k redukci rizika o 50 % (!).

O efektivitě inklisiranu v primární prevenci zatím ale mnoho nevíme. U 200 sledovaných jedinců, ještě bez anamnézy AIM, v kohortě studie ORION-11 však velmi významně snižoval hladiny LDL-c. Jak se to promítne do budoucnosti, prozradí až výsledky studie VICTORION-2 PREVENT, které budou dostupné v roce 2029.

Skutečná primární prevence – má to smysl?

Ale zpět k primární prevenci. Dr. Valentín Fuster se rozhodl se svým týmem definitivně prokázat, že má smysl farmakologicky intervenovat u zdravých dobrovolníků tak, aby měli optimalizovaný rizikový profil, a tím předejít rozvoji aterosklerózy jako takové. Jinými slovy odpovědět na otázku, zda má smysl realizovat skutečnou primární prevenci. Studie PRECAD si dala za cíl randomizovat 2 100 osob ve věku 20–39 let, sledovat je 5 let a dokumentovat jejich eventuální aterosklerotické postižení tím, že se budou pomocí ultrazvuku monitorovat jejich karotická a femorální povodí. Sledovaní budou randomizováni k běžné péči (v tomto věku většinou žádné), anebo – pokud bude jejich LDL-c nad 1,8 mmol/l – budou jako základní terapii dostávat inklisiran. Pokud to ke snížení pod 1,8 mmol/l nadále nebude stačit, pak dostanou navíc ještě statin a ezetimib. Jestliže bude jejich systolický krevní tlak nad 120 mm Hg, pak budou užívat monoterapii, nebo dokonce dvojkombinační antihypertenzní farmakoterapii. A pokud bude jejich glykovaný hemoglobin nad 50, dostanou metformin nebo inhibitor SGLT2. Jestli se prokáže, že takto nastavená, skutečná primární prevence má význam, povede to možná ke změně paradigmatu.

Vývoj ale směřuje ještě dál. Novozélandská výzkumná skupina Verve testuje u pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií možnosti genové editace genu pro PCSK9. Vyvinuli speciální systém, kdy se pomocí interakce mezi apolipoproteinem E a receptorem pro LDL (pozn.: proto heterozygoti s ještě částečně aktivními LDL receptory) dostává do hepatocytů infuze liposomálních partikulí, které dokážou editovat genetickou informaci a inzerovat stop kodon pro přepis genu pro PCSK9. Budoucnost léčby hyperlipoproteinemií se bezpochyby ukazuje jako mimořádně zajímavá!

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na XXXII. výročním sjezdu České kardiologické společnosti v květnu 2024 v Brně přednesl: 
prof. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D. 
III. interní klinika – klinika endokrinologie a metabolismu 1. LF UK a VFN v Praze