Myelomová kostní nemoc a její specifika ve srovnání s metastatickým postižením kostí

Projevy mnohočetného myelomu (MM) na kostech bývají při zobrazovacích vyšetřeních dobře patrné. MM však není jedinou chorobou, která může způsobovat vznik ložisek patologicky změněné kosti. Co je charakteristické pro myelomovou kostní nemoc (MKN)? Jak ji rozeznat od postižení, které vzniká při metastatickém poškození kostí nebo například při osteoporóze či osteomalacii? A které zobrazovací metody použít k co nejefektivnější diagnostice MKN?

Aby bylo možné pochopit, jak MM poškozuje kosti, je třeba si nejprve připomenout, jak vlastně funguje kostní metabolismus za fyziologických podmínek. Kostní tkáň je složena z buněk a mezibuněčné hmoty, která obsahuje část vláknitou, tvořenou kolagenem, a část amorfní, jejíž komponenty jsou zejména sloučeniny vápníku, fosfátu a další prvky. Buňky stojí za schopností kosti se remodelovat; vláknitá složka mezibuněčné hmoty způsobuje elasticitu kosti, část amorfní zajišťuje její pevnost.

Většinu buněk kosti (až 90 %) tvoří osteocyty, které nejsou metabolicky aktivní. Jde o „inaktivované“ osteoblasty, zalité v kostní matrix, již udržují. Za novotvorbu kosti jsou zodpovědné osteoblasty (5 %). Ty obsahují alkalickou fosfatázu (ALP) a zajišťují tvorbu kolagenu a proteoglykanů, z nichž následně vzniká osteoid, nová kostní tkáň, která poté vápenatí. Přítomnost ALP v osteoblastech vysvětluje, proč jsou izoformy tohoto enzymu zvýšené v období novotvorby kosti, ať už v době růstu nebo v případě osteoplastických metastáz. Poslední typ buněk, který se podílí na metabolismu kosti, jsou osteoklasty (5 %). Jejich úkolem je zprostředkovávat kostní remodelaci, respektive odbourávání kosti. Tyto buňky se vyvíjejí z monocytů a mimo jiné udržují homeostázu vápníku.

Spouštěčem patologických změn mohou být osteoklasty i osteoblasty

Funkce osteoklastů je značně ovlivňována pomocí ligandu RANKL, který se váže na receptor RANK na jejich povrchu a vede k jejich aktivizaci a zvýšení počtu těchto buněk. RANKL tvoří stromální buňky, aktivované T-lymfocyty a zpětnovazebně také osteoblasty. Dalším parametrem, který má vliv na aktivitu osteoklastů, je osteoprotegerin (OPG). Na rozdíl od RANKL zprostředkovává útlum jejich funkce a „chrání“ tak kost před destrukčním působením osteoklastů. OPG je vytvářen stromálními buňkami a osteoblasty a ve zkratce účinkuje tak, že blokuje RANKL. Stejným způsobem jako OPG účinkuje lék denosumab, který je v současné době používán i v léčbě mnohočetného myelomu.

Ukazatelem, který naopak podporuje destrukci kostí, je makrofágový inflamatorní protein 1alfa (MIP-1alfa). Jeho působením totiž dochází ke zvýšení aktivity RANKL. K remodelaci kostí dochází i vlivem látek udržujících homeostázu vápníku. Jednou z nich je kalcitonin, který inhibuje osteoklasty; na podobném mechanismu působí i bisfosfonáty. Proti kalcitoninu působí parathormon (PTH), jehož účinkem je zvyšována hladina vápníku v séru.

Spouštěčem patologických změn v kostní tkáni však mohou být i osteoblasty, které za normálních okolností vedou k novotvorbě kosti. Jejich hlavní signální dráha je tzv. Wingless (Wnt), jejímiž hlavními inhibitory jsou látky ze skupiny kináz typu dickkopf (DKK), zejména DKK1. Wnt dráha je inhibována také sklerostinem. V současné době jsou vyvíjena léčiva, která modulují aktivitu Wnt dráhy tím, že inaktivují DKK1 nebo sklerostin, čímž působí podobně jako denosumab – nezabraňují však destrukci, nýbrž naopak podporují tvorbu kosti. Opačně oproti DKK1 působí IGF-1, který aktivizuje Wnt dráhu. Kromě remodelace a novotvorby kostní tkáně je naprosto zásadní také proces mineralizace, tedy zabudovávání vápníku do osteoidu, k čemuž je nutná přítomnost vitaminu D.

Při myelomové kostní nemoci nedochází ke zvýšení hladiny ALP

K poškození normální struktury a funkce kosti může tedy docházet třemi základními mechanismy: narušením funkce osteoblastů, osteoklastů nebo porušením mineralizace. Pokud chybí vápník nebo vitamin D, rozvíjí se osteoporóza, popřípadě osteomalacie. Funkce kostních buněk je při těchto chorobách normální; jejich snaha o udržení normální kosti je však zcela zbytečná, protože schází stavební materiál. Základem léčby těchto onemocnění je tudíž suplementace vápníku a vitaminu D.

V případě metastatického poškození kostí dochází buď k tomu, že nádor aktivuje osteoblasty, čímž vznikají osteoblastické léze, anebo zvýší činnost osteoklastů – tím dochází ke vzniku osteolytických ložisek. Aktivizací jedné z těchto drah se zpětnovazebnou reakcí aktivuje i dráha s opačným působením. U metastáz je tedy vždy zvýšená aktivita jak osteoklastů, tak osteoblastů, což znamená, že bude pokaždé zvýšená hladina ALP, a tedy pozitivní výsledek scintigrafie. Porucha není v mineralizaci, proto je zcela zbytečné podávat vápník a vitamin D.

MKN funguje odlišným způsobem. MM totiž aktivuje osteoklasty, které způsobí vznik osteolytických lézí, ale současně inhibuje osteoblasty – jejich zpětnovazebná aktivizace nefunguje, protože jí zabraňují plazmatické buňky myelomu. I když tento proces probíhá v poměrně malém měřítku, stále znamená výrazné posílení efektu osteoklastů a k rozvoji destrukce kosti dochází rychleji než v případě metastáz. Z mechanismu poškození funkce plyne také jedna důležitá informace – protože nedochází ke zvýšení aktivity osteoblastů, bude u mnohočetného myelomu zcela normální hladina ALP a při klasické scintigrafii nebude pozorována aktivita.

RTG má příliš malou senzitivitu

MKN začíná jako pouhé prořídnutí kosti, vede však také k rozvoji osteolytických lézí a posléze i k patologickým frakturám. Projevy MKN jsou přítomny u 80–90 % nemocných s nově diagnostikovaným MM. Dříve byl za zlatý standard vyšetření MKN považován RTG, bylo však prokázáno, že jeho senzitivita je pro účely diagnostiky příliš nízká, a to zejména v oblasti páteře.

Nová kritéria IMWG v roce 2014 zásadním způsobem posunula hranici diagnostiky i léčby aktivního MM. Jednou z indikací k zahájení terapie je totiž i odhalení více než jedné léze větší než 5 mm na magnetické rezonanci (MR). V současnosti se i z důvodu nových kritérií posunul zlatý standard vyšetření od RTG k LDCT (nízkodávkovaná, low-dose CT); u mladších jedinců se přistupuje i k dalším, sofistikovanějším vyšetřením tak, aby nedošlo k poddiagnostikování některé z kostních lézí.

Zobrazovací techniky umožňují zejména posoudit morfologii lézí, což umožňuje zacílit odběr či radioterapii. V současnosti je za nejcitlivější metodu tohoto typu považována WBMR (celotělová, whole-body MR), která má vysokou senzitivitu i specifitu a v posuzování MKN i změn v okolních měkkých tkání (léze typu „pepř a sůl“, ostře ohraničená ložiska bez osteosklerotického lemu) vykazuje velmi dobré výsledky. Používá se také už zmíněná LDCT, která je citlivější než klasické RTG a oproti běžné CT se vyznačuje nižší radiační zátěží. Tato metoda je současně poměrně rychlá, pohodlná a levná.

Důležitá jsou ovšem i vyšetření, pomocí nichž je možné posoudit aktivitu ložisek. Hlavním zástupcem této skupiny je scintigrafie, která se však v klasické podobě u MM nedá použít – proto se využívá její varianta MIBI.

Výhody obou typů vyšetření v sobě kombinuje PET/CT, která zajišťuje citlivé zobrazení v celotělovém rozsahu, lze pomocí ní posoudit aktivitu ložisek či využít výsledky k diferenciální diagnostice a odhalit sekundární malignity či zánět.

Algoritmus zobrazovacích technik u MM by se měl odvíjet od toho, v jaké fázi se onemocnění nachází; zpracování je třeba provádět s ohledem na citlivost a dostupnost jednotlivých technik. Při nově diagnostikovaných MM je nutné použít nové, citlivé zobrazovací metody, aby nedošlo k poddiagnostikování stadia choroby. V budoucnu by mohlo dojít ke sjednocení diagnostických technik, aby bylo v rámci diagnostiky jasné, kterou z metod využít tak, aby z toho pacient profitoval co nejvíce. Pomocí zobrazovacích technik by mohla být stanovena i negativita zbytkové choroby (MRD – minimal residual disease), což je u MM s multifokálním charakterem velmi významné. Nezbývá tedy než čekat, co vše blízká budoucnost přinese a kam přesně se diagnostika MKN bude vyvíjet.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na XVIII. národním workshopu mnohočetný myelom v Mikulově přednesl:
doc. MUDr. Mgr. Jiří Minařík, Ph.D.
Hemato-onkologická klinika LF UP a FN Olomouc