Přínos režimu KRd v praxi – zkušenosti z klinického pracoviště

V posledních několika letech došlo k podstatnému rozšíření možností léčby mnohočetného myelomu. Jedním z nových přípravků je i karfilzomib, jehož účinnost i bezpečnost byly hodnoceny v řadě prací. Nyní už existují i data z klinické praxe a nabízí se otázka, zda reálné zkušenosti odpovídají zjištěním ze studií. Odpověď zná doc. MUDr. Jiří Minařík, Ph.D., z Hemato-onkologické kliniky FN Olomouc, který se s použitím režimů s karfilzomibem v praxi již setkal. Je tedy karfilzomib skutečně účinný? A co jeho toxicita?

Karfilzomib se v léčbě MM používá jako součást dvojkombinací či trojkombinací, tedy v rámci režimů Kd (karfilzomib, dexametazon) a KRd (karfilzomib, lenalidomid, dexametazon). „Budu hovořit o zkušenostech s KRd, které máme na našem pracovišti,“ uvádí J. Minařík. V souboru pacientů bylo celkem 39 nemocných, z toho 59 % žen a 41 % mužů. Většina nemocných, celkem 15, byla v době diagnózy ve věku mezi 61–70 lety, čtyři pacienti si diagnózu MM vyslechli ještě před čtyřicátými narozeninami, pět dalších onemocnělo mezi 41.–50. rokem života, devět mezi 51–60 lety, a u šesti pacientů se naopak symptomy MM rozvinuly až v pozdním věku, po sedmdesátce.

ORR odpovídá výsledkům ze studií

Většina těchto nemocných vykazovala v době diagnózy Performance Status (ECOG) jedna, pouze 5 % pacientů mělo ECOG horší než dva. Z hodnocení choroby dle International Staging System (ISS) v době diagnózy vyplynulo, že 35,9 % nemocných je ještě ve stavu stage 1, 38,6 % pacientů dosáhlo stage 2 a u 25,6 % pacientů lze už MM ohodnotit jako stage 3. Follow-up pacientů trval u většiny zúčastněných mezi dvěma a osmi lety.

„Poněkud zajímavější data se týkají linie léčby; u nich si můžeme všimnout, že většina pacientů u nás byla léčena pomocí KRd po prvním relapsu, o něco nižší byly počty nemocných po druhém a třetím relapsu. Máme tu však i skupinu pacientů, kteří dostávali léčbu i po čtvrtém, pátém relapsu, a ty výsledky jsou stále poměrně slušné,“ popisuje J. Minařík. Většina nemocných má dnes léčbu ukončenu.

Nejdůležitější informací je samozřejmě léčebná odezva. „Pokud se podíváme na celkovou léčebnou odezvu (ORR), tak si rozhodně nezadáme s hodnoceními z klinických studií. Na to, že jde skutečně o terapii relapsu, jsou ty výsledky až neuvěřitelně dobré – máme 87,2 % ORR a clinical benefit rate (CBR) dokonce 92,3 % při započítání minimální odpovědi (MR),“ konstatuje J. Minařík. Téměř 50 % pacientů dosáhlo kompletní remise (CR). „V našem souboru dokonce nebyl ani jeden pacient, který by byl primárně refrakterní na KRd,“ upozorňuje J. Minařík.

Doba do progrese až 30 měsíců

Intervaly přežití ukazují, že doba do progrese (PFS) vychází ještě lépe než v rámci registrační studie režimu KRd. „Zatímco v registrační studii dosahovalo PFS 26 měsíců, my se dostali až na úroveň 30 měsíců,“ vyzdvihuje J. Minařík. Při pohledu na celkové přežití (OS) už data tak pozitivně nepůsobí, to však může být způsobeno příliš krátkým follow-upem. „Je tu také jistá kohorta pacientů, která při tomto režimu časně relabovala, a to nikoliv v udržovací fázi lenalidomidem, ale už v prvních čtyřech až šesti měsících s KRd. Tato skupina má bohužel velmi špatnou prognózu, mnoho těchto pacientů zemřelo,“ říká J. Minařík s tím, že si dovolil udělat i analýzu podskupin, i když je jasné, že důvěryhodnost těchto výsledků je značně limitována nízkým počtem pacientů: „Zejména chci zdůraznit, že i ve skupině s věkem nad 75 let stále dosahujeme velmi solidních léčebných výsledků“. Věk se tedy neukázal jako podstatný prognostický faktor, za ten lze naopak považovat status ECOG. „Nemocní s horším ECOG reagují na léčbu méně. To je zřejmě způsobeno mimo jiné tím, že této skupině bylo často nutné snižovat dávky, aby pacienti nebyli příliš ohroženi toxicitou,“ vysvětluje J. Minařík.

Asi nikoho nepřekvapí, že nejlepších výsledků bylo dosahováno v podskupině po prvním, popřípadě druhém relapsu a při vyšším počtu relapsů už byly výsledky horší. Svou významnost si zachoval i status ISS jako prognostický indikátor – nemocní s nižší stage dosahovali podstatně lepší odpovědi na terapii KRd.

KRd překonává vliv t(4;14)

„Co se týká cytogenetiky, tak zde máme již opravdu málo dat, přesto jsme alespoň u některých nemocných byli schopni analyzovat translokaci 4;14. Podobně jako u prací s bortezomibem i na tomto souboru vidíme, že karfilzomib překonává negativní dopad této translokace,“ popisuje J. Minařík. Naopak gain 1q21 zásadním způsobem zhoršuje prognózu. „Osobně se domnívám, že by tento ukazatel měl být zařazen jako jeden z charakteristických znaků high-risk mnohočetného myelomu,“ říká J. Minařík.

Jen pro zajímavost, v rámci analýzy podskupin vyšla odlišná prognóza u nemocných s kappa lehkými řetězci oproti lambda lehkým řetězcům: „Samozřejmě může jít o statistickou chybu, ale možná by stálo za to tento problém blíže prozkoumat alespoň v rámci ČR, protože s takovými výsledky jsem se u žádného režimu, kromě KRd, zatím nesetkal,“ upozorňuje J. Minařík.

Toxicita režimu KRd se projevovala očekávatelně. Většina nežádoucích událostí souvisela s hematologickou toxicitou, zejména šlo o anemii, trombocytopenii a neutropenii; překvapením nejsou ani infekční komplikace. „V rámci tohoto souboru nebyla zadána kardiotoxicita, protože kardiologické komplikace nejsou v registru monoklonálních gamapatií samostatnou jednotkou, ale co si pamatuji, tak u žádného z našich pacientů nedošlo k významné kardiologické toxicitě – zřejmě i proto, že v režimu KRd je dávka karfilzomibu podstatně nižší než v režimu Kd,“ vysvětluje J. Minařík.

Věk není limitujícím faktorem

Účinnost léčebného režimu KRd odpovídá zjištěním z klinických hodnocení – ORR je na úrovni 87 %, CR vychází dokonce lépe než ve studiích, dosáhlo jí 48,7 % oproti 32 % nemocných ve studii ASPIRE. Oproti této práci se lišily charakteristiky intervalů přežití. „PFS v našem souboru dosahovalo cca 30 měsíců, v ASPIRE jen 26 měsíců. Naopak OS nám vyšlo kolem 30 měsíců a ve studii ASPIRE to bylo 48 měsíců. Tento rozdíl je zřejmě způsoben tím, že jsme v souboru měli nemocné, časně relabující při KRd, kteří posléze nereagovali na následnou terapii,“ popisuje J. Minařík. Toxicita odpovídá údajům z klinického hodnocení, avšak chybějí data o kardiotoxicitě.

„Ukázalo se, že věk není limitujícím faktorem léčby KRd. Za prognostické faktory můžeme označit Performance Status, ISS a linii léčby,“ říká J. Minařík. KRd prokázal účinek i u t(4;14), naopak gain 1q21 působil jako negativní prognostický znak.

Jaké jsou výzvy do budoucna? „Zejména podávání karfilzomibu jednou týdně, což by mělo zefektivnit léčbu a také usnadnit život nemocným, kteří by do nemocnice nemuseli dojíždět dvakrát v jednom týdnu,“ konstatuje J. Minařík. Důležitá je také predikce, popřípadě profylaxe kardiotoxicity u tohoto režimu. Aktuálně je velkou otázkou postavení KRd, jelikož u pacientů, kteří nebyli v předchozí linii léčeni Revlimidem, se v současné době více preferuje režim DRd. „KRd by zřejmě mohl být podáván takzvaně ob linii u nemocných, kteří už měli nějaký režim s lenalidomidem; je však otázkou, jestli by v tomto případě nebylo vhodnější kombinovat karfilzomib s jiným lékem než právě s lenalidomidem, při němž už pacienti relabovali,“ uzavírá J. Minařík.

(red)