Zaostřeno na léčbu relabujícího a refrakterního myelomu (RRMM)

I přes značnou snahu lékařů a rozšiřující se možnosti léčby bohužel většina pacientů s mnohočetným myelomem dlouhodobě nezůstává v kompletní remisi, naopak po určité době dochází k opakovaným relapsům. Proto je nutné sestavit takovou strategii postupu, aby se doba do progrese co možná nejvíce prodloužila. Jaké režimy je možno v tuzemsku využít a jak jsou na tom s účinností?

Na začátek je třeba upřesnit některé důležité pojmy. Dříve se striktně rozlišovala progrese od relapsu mnohočetného myelomu, dnes jsou však oba výrazy považovány spíše za synonyma; dále se používá pojem „relaps z kompletní remise“. Jako progrese/relaps mnohočetného myelomu se označuje vzestup M-proteinu o více než 25 % z nejnižší hodnoty a současně vzestup paraproteinů v séru o 5 g/l, nebo v moči o 200 mg/24 h, nebo vzestup rozdílu hodnot FLC o 100 mg/l. Dalším měřítkem může být také vzestup infiltrace kostní dřeně plazmocyty o více než 10 % nebo přítomnost nových kostních či extramedulárních lézí.

Relaps z kompletní remise (CR) znamená stav, kdy sice bylo dosaženo CR, po určité době je ale zaznamenána změna hodnot, která však nesplnila kritéria progrese/relapsu – například došlo k opětovné pozitivní imunofixaci nebo se v séru objevil paraprotein v hodnotách 1–4 g/l. Nejedná se tedy ještě o „pravý relaps.“

Je třeba zmínit rozdíl mezi relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem (RRMM) a primárně refrakterním myelomem. RRMM znamená, že bylo alespoň v jedné předešlé linii dosaženo minimální léčebné odpovědi (minimal response – MR; pokles paraproteinů alespoň o 25 %) a současně došlo k relapsu buď už během léčení, nebo do 60 dnů od ukončení poslední linie léčby. Primárně refrakterní myelom je pojem, který značí, že MR nikdy nebylo dosaženo. Zde lze rozlišit ještě dvě varianty – hladina M-proteinu zůstává stejná a klinická progrese není přítomna, anebo, v tom obávanějším případě, onemocnění nereaguje na léčbu a současně progreduje.

Indikace k opětovnému zahájení léčby

Indikací k léčbě je vždy vznik klinického relapsu, a to bez ohledu na splnění kritérií relapsu laboratorního. Pakliže se tedy objeví příznaky CRAB nebo jiné příznaky mnohočetného myelomu, je nutné léčit bez ohledu na to, zda jsou splněna výše uvedená kritéria. V současné době se doporučuje zahájit terapii, i pokud se u nemocného nerozvinul klinický relaps – a to v případě, že je zdvojovací čas M-proteinu kratší než 2 měsíce a jeho hodnoty v séru narostly o více než 10 g/l, v moči alespoň o 500 mg/24 h. Třetí možností pro opětovné zahájení léčby je splnění kritérií laboratorního relapsu, čehož se využívá především při zařazení do klinických studií.

RRMM lze posuzovat stejně jako při prvotní diagnóze pomocí rizikové stratifikace; je tu ovšem značná nevýhoda v tom, že většina běžných klasifikačních systémů při relapsu selhává, proto se přidávají jisté kategorie „navíc“, které udávají, jak nemocní reagovali na předešlou léčbu. Pacienti, u kterých došlo k relapsu do jednoho roku od ukončení 1. linie nebo už během léčby, jsou označeni jako „high-risk“ bez ohledu na cytogenetiku, a naopak nemocní relabující po dvou letech od ukončení předchozí léčby jako „standard-risk“ i v tom případě, že jejich vstupní cytogenetika byla riziková (situaci však pochopitelně mění přítomnost nových změn).

Vývoj nových léčiv je překotný

Obecně existuje několik možností léčby relapsu mnohočetného myelomu – je to transplantace krvetvorných buněk, retreatment stejným režimem jako v 1. linii (používá se spíše zřídka), dále zařazení do klinické studie nebo podání nového léčebného režimu.

Na základě mechanismu účinku lze léčiva používaná v terapii RRMM rozdělit na inhibitory proteazomů (bortezomib, karfilzomib, ixazomib), imunomodulátory (talidomid, lenalidomid, pomalidomid), deacetylázy histonů (panobinostat), monoklonální protilátky (daratumumab, elotuzumab), alkylátory (tzv. high-dose melfalan, bendamustin, cyklofosfamid) a steroidy (dexametazon, prednizolon).

Pomocí režimů s použitím uvedených léčiv je dnes možné dosáhnout zhruba stejného procenta CR, jako bylo před 15 lety (v režimu VAD) celkových léčebných odpovědí – odpověď na léčbu se od té doby značně prohloubila.

Srovnání režimů použitelných u RRMM

Jeden z nejvíce účinných režimů používaných k léčbě relapsu mnohočetného myelomu je DRD, kombinace daratumumabu (DTM), lenalidomidu (LEN) a dexametazonu (DEX). Vyznačuje se vysokým procentem celkových léčebných odpovědí (dosahuje až 93 %), vysokým procentem CR (cca 46 %) a také velmi dlouhou dobou do progrese – téměř 45 měsíců. Vzhledem k tomu, že jde o chorobu v relapsu, jde skutečně o nesmírně vysoké číslo.

Pozornost si zaslouží i režim KRD, v němž je místo DTM použit karfilzomib (KRZ); u tohoto režimu je celkových léčebných odpovědí 87,1 %, CR cca 32 % a doba do progrese zhruba 26 měsíců. Mírné zklamání přinesl režim DVD (DTM, bortezomib – BTZ, DEX), kde byla PFS (progression free survival) „jen“ 17 měsíců – slovíčko „jen“ opravdu ve značných uvozovkách, neboť i to je u RRMM velmi dobrý výsledek.

Z dalších možností léčby lze zmínit režim IxaRD (ixazomib, LEN, DEX), což je plně perorální trojkombinace, velmi vhodná především pro ty nemocné, kteří nemohou nebo nechtějí často dojíždět do nemocnice. Navíc vykazuje také dobrý efekt na rizikovou cytogenetiku, především na del(17p) a t(4;14). Obdobně funguje i kombinace EloRD, která je vhodná zvláště pro starší a vysoce předléčené nemocné.

Zajímavá je i kombinace CarfDex (KRZ, DEX), což je dvojkombinace účinnější než bortezomib (BTZ) a DEX; její účinnost je dokonce srovnatelná s triplety. Dalším možným režimem je PanoVD (BTZ, panobinostat, DEX), kombinace nového léku s proteazomovým inhibitorem bez IMiD; tento režim má největší přínos u vyšších linií léčby a u pacientů předléčených BTZ.

Režim PomDex je perorální dvojkombinací s výbornou tolerancí, vykazuje efekt i u dvojitě refrakterních nemocných a je dobrou alternativou pro léčbu pozdních fází mnohočetného myelomu. Věří se, že pokud se pomalidomid spojí s některými z nových léků do trojkombinací, tak se jeho účinek ještě podstatně zvýší.

Jaká je realita možností v ČR?

Léčebné možnosti v tuzemsku jsou bohužel stále poněkud omezené, i když se každým rokem zlepšují. Platí, že pro nově diagnostikovaný mnohočetný myelom je spektrum použitelných léčiv oproti RRMM značně širší; jediný režim, který v ČR nelze využít, je RVD.

Pro první relaps jsou k dispozici tři režimy: KRD, EloRD a IxaRD. KRD lze využít pro 1.–3. relaps nemoci, je však nutné dodržet jisté podmínky úhrady. EloRD je na tom podobně; podmínky pro úhradu tohoto režimu jsou ale mnohem obtížněji splnitelné, proto se podává jen velmi limitovanému počtu nemocných. Režim IxaRD se používá úplně stejně, u 1.–3. relapsu a za splnění jistých podmínek.

Kromě těchto tří režimů je možné využít i PanoVD a KD, ale pouze na § 16. Dále lze s jistými omezeními podávat i režim PomDex (až po aplikaci RD) a VD (možno pouze 44 aplikací a pouze jako dvojkombinace).

Dá se použít také talidomid, který dosud nebyl zmíněn; je sice nutné žádat o § 16, ale bývá běžně schvalován. Další možností je BTZ, pokud byla vstupní léčba jiná. Jeho nevýhodou ale je, že je schvalován pouze ve dvojkombinacích a schválení dalšího léčiva k němu je poněkud ošidné.

Co lze očekávat v blízké budoucnosti

Obecně se věří, že se podaří dosáhnout na kombinace s monoklonálními protilátkami – tedy na vysoce účinný režim DRD a také DVD. Široké možnosti se otevřou s tím, jak se LEN stane generickým; na Slovensku to bude již letos, v ČR se to očekává v roce 2021 – díky tomu, že tato molekula klíčová pro relaps zlevní, se snad podaří získat více prostoru pro trojkombinace. Kromě toho vzniká řada nových léků, které mají jiný funkční mechanismus než ty dosavadní a mohou potencovat účinky už známých léčiv. Do popředí vystupuje také imunoterapie pomocí CAR T-cells.

Dnešní možnosti léčby RRMM jsou široké a velmi efektivní, jsou ale také ekonomicky vysoce nákladné, mají různá úhradová kritéria a omezení na 1.–3. relaps; ne všechna jsou v ČR dostupná, navíc je tu stále poněkud nejasná otázka efektu u high-risk onemocnění.

Nové léky představují novou naději pro mnoho pacientů a i přes různé limitace se postupně dostávají ke stále širšímu okruhu nemocných. Lze konstatovat, že pokud se podaří nové kombinace posunout také do indukční léčby, bude tu i určitý potenciál k vyléčení.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na XVII. národním workshopu mnohočetný myelom v Mikulově přednesl:
doc. MUDr. Mgr. Jiří Minařík, Ph.D.
Onkologická klinika LF UP a FN Olomouc