Inhibitory CDK4/6 v léčbě pokročilého karcinomu prsu – co ukazují aktualizované analýzy?

Nové analýzy celkového přežití (OS) ze studií PALOMA-3, MONALEESA-3 a DAWNA-1 umožňují velmi důkladně prozkoumat nejen účinnost, ale také dlouhodobou bezpečnost aktuálně používaných léčiv typu ihhibitorů CDK4/6, mezi něž se řadí zejména palbociklib (PAL), ribociklib (RIB) a dalpiciklib (DAL). Co jednotlivé analýzy ukazují a jak k těmto výsledkům přistupovat? O tom hovořil na setkání ASCO 2021 Otto Metzger, MD, z Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School (USA).

Sledování OS v prodlouženém follow-up intervalu přináší skutečně zajímavá data, díky nimž je možné posoudit nejen výskyt případných nových signálů týkajících se bezpečnosti, ale také se zaměřit na jednotlivé podskupiny pacientek do těchto prací zařazených. „Měli bychom ale myslet na to, že tento typ analýzy není vhodný k definitivním závěrům, jde spíše o poznatky zajímavé z výzkumného hlediska,“ říká O. Metzger úvodem.

Palbociklib v kombinaci s fulvestrantem zlepšuje OS

„Nyní tedy k výsledkům studie PALOMA-3. Krátce se vyjádřeme k jejímu designu – šlo o práci, do níž se zařazovaly pacientky s HR1/HER2– pokročilými karcinomy prsu (ABC), jejichž stav progredoval při endokrinní terapii nebo po ní, a měly za sebou maximálně jednu linii chemoterapie z důvodu ABC. Tyto nemocné byly následně randomizovány do dvou skupin, z nichž jedna obdržela PAL v kombinaci s fulvestrantem (FUL), ta druhá dostávala pouze FUL a placebo,“ komentuje O. Metzger. Asi 34 % pacientek zařazených do studie již před jejím začátkem absolvovalo chemoterapeutickou léčbu; téměř 35 % nemocných už za sebou mělo více než dva režimy pro léčbu ABC.

„Při pohledu na medián follow-upu, který činil 73,3 měsíce, velice hezky vidíme rozdíl mezi oběma rameny – je jasné, že kombinace PAL+FUL dosahuje výrazně lepších výsledků než FUL samostatný,“ ukazuje O. Metzger. Medián OS byl 34,8 měsíce v rameni s PAL, kontrolní skupina s placebem dosahovala mediánu OS pouze 28 měsíců. Pětileté přežití vychází dle výpočtů asi 23,3 % pro skupinu pacientek léčených PAL+FUL a 16,8 % pro nemocné léčené FUL.

Práce MONALEESA-3 měla design velmi podobný. Do práce byli zařazeni kromě žen také mužští pacienti s ABC, opět typu HR+/HER2–, kteří za sebou měli maximálně jednu linii endokrinní léčby (ET) pro ABC. V této studii se zkoumalo využití RIB+FUL oproti FUL a placebu. „Ve studii bylo randomizováno přes sedm set nemocných. Při mediánu follow-upu 56,3 měsíce lze opět sledovat rozdělení obou ramen s jasnou dominancí kombinace RIB+FUL – předpokládané pětileté OS se v této skupině pohybuje kolem 46 %, zatímco u nemocných léčených jen FUL činí jen 31,1 % – je tedy zjevné, že inhibitory CDK4/6 významným způsobem ovlivňují vnitřní charakteristiky tumoru a prodlužují OS u pacientek s ABC,“ popisuje O. Metzger.

PFS2 a jeho využití v hodnocení efektu léčby

MONALEESA-3 se zabývala také zjištěním tzv. PFS2, což je hodnota definovaná jako čas od randomizace do progrese nemoci při následné terapii. „V podstatě tedy měříme PFS během studie a poté znovu PFS při následné terapii. Tímto způsobem jsme schopni nepřímo zjistit, zda má zkoumané léčivo, v tomto případě inhibitor CDK4/6, nějaké negativní efekty z hlediska následné terapie. Jde o zajímavou hodnotu, která samozřejmě není perfektní, protože léčebné metody použité po progresi nejsou mezi rameny práce homogenní, ale v některých případech by mohla nahradit OS,“ vysvětluje O. Metzger. Pomocí určení PFS2 v rameni kontrolním a v rameni se zkoumaným léčivem lze dobře porovnat efekt léčby. „Potíž je zkrátka jen v tom, že ne všichni nemocní obdrží v následné terapii stejné léčivo,“ konstatuje O. Metzger. PFS2 zjištěné ve studii MONALEESA-3 nepřímo ukazuje, že použití inhibitorů CDK4/6 neovlivňuje (tedy ani nezhoršuje) reakci pacientek na následnou terapii.

Co ukázaly analýzy podskupin?

Nyní k analýzám podskupin v jednotlivých studiích. „Pokud se vrátíme ke studii PALOMA-3, můžeme sledovat zajímavé rozdíly mezi skupinou pacientek, které před léčbou PAL+FUL neobdržely terapii, a skupinou po jedné linii chemoterapie pro ABC. Zatímco u pacientek bez chemoterapie vidíme rozdělující se křivky a výrazně lepší efekt u kombinace PAL+FUL, u nemocných po chemoterapii se tento rozdíl stírá a křivky se překrývají,“ popisuje O. Metzger. Pro správnou interpretaci těchto zjištění by však bylo třeba mít mnohem více dat, aby vůbec bylo možné určit, zda jde o statisticky významný fakt.

Ve studii MONALEESA-3 bylo zkoumáno OS v závislosti na senzitivitě k ET. „Skupina pacientek vykazujících senzitivitu k ET profitovala z použití RIB výrazně více než skupina nemocných rezistentních k endokrinní léčbě,“ říká O. Metzger. Za pacientky s rezistencí k ET byly označeny ty nemocné, jejichž stav progredoval během prvních šesti měsíců ABC léčeného endokrinní terapií, nebo pacientky s relapsem během prvních dvou let (neo)adjuvantní terapie.

Jiný pohled na problematiku senzitivity k ET nabízí další analýza podskupin z práce MONALEESA-3, v níž byly pacientky tentokrát rozděleny dle subtypů tumorů. „Pokud se při hodnocení senzitivity k ET zaměříme na histologickou charakteristiku nádorů zjištěnou z biopsií, můžeme se z těchto studií dozvědět mnohem více,“ myslí si O. Metzger. Studie MONALEESA-3 zjistila, že u nemocných s luminálním typem A+B a HER2-enriched typem nádoru bylo jasně pozorovatelné prodloužení PFS ve větvi s RIB; u basal-like subtypu se vyšší efekt RIB proti placebu neprokázal. Interakce mezi subtypem a reakcí na léčbu byla statisticky signifikantní.

„Vypadá to, že basal-like subtyp definuje jistou skupinu pacientek s ER+ ABC, které nebudou profitovat z endokrinní léčby, a to ani v případě přidání inhibitoru CDK4/6 do kombinace. Tento typ informace je pro nás velmi užitečný a v případě získání více dat může zajistit změny v klinické praxi a lepší léčbu pro naše pacientky,“ říká O. Metzger.

Výhody palbociklibu zachovány i u pacientek s agresivními mutacemi

A jak ovlivňuje OS přítomnost mutací ESR1, PIK3CA a TP53? „Dle výsledků z PALOMA-3 lze říci, že si pacientky s pozitivní mutací ESR1 obecně vedou hůře, ale benefit z užívání PAL je zachován,“ konstatuje O. Metzger. Totéž lze pozorovat u mutace PIK3CA i u mutace TP53, která je spojena s výraznou agresivitou tumoru.

Ukázal delší follow-up v rámci obou důležitých studií nějaké nové varovné vykřičníky ohledně bezpečnosti PAL a RIB? „Neukázal. Bezpečnostní profil v práci PALOMA-3 byl velmi podobný těm, které už byly zveřejněny, s nejčastějším nežádoucím účinkem ve formě neutropenie. RIB ve studii MONALEESA-3 dopadl obdobně,“ ukazuje O. Metzger.

Kromě studií PALOMA-3 a MONALEESA-3 je třeba zmínit i zajímavou práci DAWNA-1, která se zaměřila na využití dalpiciklibu. Do této studie bylo zařazeno 361 pacientek s HR+/HER2– lokálně pokročilými nebo metastatickými tumory prsu, které progredovaly při předchozí ET terapii nebo u nich po ET došlo k relapsu. Pacientky buď užívaly DAL+FUL, nebo pouze FUL a placebo. Většina charakteristik byla mezi oběma skupinami dobře vyvážena, pouze ve skupině s placebem bylo o něco více pacientek po předchozí chemoterapii. „Při pohledu na primární endpoint této studie, což bylo PFS, vidíme dramatický rozdíl mezi oběma rameny – DAL prokázal významné zlepšení. Z hlediska bezpečnosti vykazuje podobný profil jako oba již zmíněné inhibitory CDK4/6,“ komentuje O. Metzger.

Dvojkombinační režim FUL+inhibitor CDK4/6 by měl být terapií volby u pacientek, u nichž při front-line systémové ET dochází k progresi. Benefit této léčby je zachován napříč podskupinami a byl pozorován i u DAL, nikoliv pouze u PAL a RIB. Pro testování biomarkerů krom hormonálních receptorů není při rozhodování o podání této léčby místo. „Některé otázky stále čekají na své zodpovězení. Jaký je například rozdíl v efektu, pokud je kombinace ET+inhibitor CDK4/6 podána už v první linii, jak se dle dat z některých studií fáze III děje? Tímto směrem se budou muset zaměřit další práce. Víme také, že už existují nová léčiva, schopná například lépe cílit na mutace ESR1. Bude zajímavé sledovat, jaká data přinesou studie, které v současné době probíhají,“ uzavírá O. Metzger.

(red)