Ovlivňuje podávání palbociklibu další linie?

„Když rozhodujeme o terapii metastatického karcinomu prsu, vždy musíme dopředu uvažovat i o tom, jak budeme v léčbě pokračovat dál. A to hlavně u HR+ pacientek, které mají za sebou již několik předchozích linií,“ konstatovala MUDr. Katarína Petráková, Ph.D., z Kliniky komplexní onkologické péče Masarykova onkologického ústavu v Brně, na satelitním sympoziu společnosti Pfizer, jež bylo součástí 43. brněnských onkologických dnů 2019.

Úvodem MUDr. Petráková zdůraznila, že hlavním cílem snažení u žen s HR+/HER2– metastatickým nebo lokálně pokročilým nádorem prsu je prodloužení přežití – především jeho aktivní části – při zachování nebo dokonce zlepšení kvality života. Až poté je třeba se zaměřit na kontrolu symptomů nemoci. „Ženám s metastatickým onemocněním hlavně nesmíme uškodit. Musíme zvolit takovou terapii, abychom jim umožnili dál žít jejich životem, ne aby musely polovinu času, který jim zbývá, strávit v nemocnici,“ dodala.

Do první linie hormonální léčbu či inhibitory CDK4/6

Účastníkům sympozia MUDr. Petráková následně položila řečnickou otázku, zda dosahují maximálního účinku terapie první linie u nemocných s HR+/HER2– metastatickým karcinomem prsu. Zmínila se přitom o léčebných guidelines americké i evropské onkologické společnosti, podle nichž je hormonální léčba preferovanou metodou v první linii u hormonálně dependentního nádoru, přičemž opodstatněnou možností je přidání další cílené terapie. Chemoterapie by pak měla být v první linii indikována ženám s život ohrožujícím onemocněním, například s viscerální krizí.

„Z průzkumu na českých pracovištích – ale nemyslím si, že by se to netýkalo také zahraničních kolegů – vyplývá, že hormonální terapií je v první linii léčeno jen 60 % pacientek s HR+/HER2– nádorem. Domnívám se, že zbývajících 40 % určitě není ve všech případech ohroženo viscerální krizí,“ konstatovala MUDr. Petráková. Hlavním důvodem pro podání chemoterapie byla přítomnost viscerálních metastáz, přestože existují důkazy, že hormonální léčba funguje i u takto postižených žen. „Nyní se nabízí otázka, co se stane s budoucí praxí a se sekvencemi léčby, když budeme mít standardně k dispozici inhibitory CDK4/6, jako jsou palbociklib, ribociklib nebo abemaciklib. Ty jsou podle doporučených postupů v kombinaci s inhibitory aromatázy preferovanou volbou v první linii s ohledem na delší medián přežití bez progrese a akceptovatelný profil nežádoucích účinků v porovnání s hormonální monoterapií,“ dodala přednášející.

Palbociklib oddálí nástup chemoterapie téměř o rok…

V této souvislosti MUDr. Petráková připomněla výsledky randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie fáze III PALOMA-2, do níž bylo zařazeno 666 postmenopauzálních pacientek ze 17 zemí, u kterých byl diagnostikován HR+/HER2– metastatický karcinom prsu a které dosud nepodstoupily žádnou předchozí léčbu pokročilého onemocnění. Randomizovány byly v poměru 2 : 1 k podávání palbociklibu + letrozolu versus placeba + letrozolu v první linii, přičemž terapie pokračovala do progrese, neakceptovatelné toxicity nebo odebrání souhlasu s účastí ve studii. Redukce dávky palbociklibu nebo placeba byly definovány protokolem, snížení dávky letrozolu povoleno nebylo. Primárním cílem bylo přežití bez progrese (PFS) hodnocené investigátorem, sekundárních endpointů bylo několik, mimo jiné i celkové přežití (OS) a bezpečnost. Mezi stratifikační faktory patřily lokalita onemocnění (viscerální, neviscerální), interval bez onemocnění od konce (neo)adjuvantní léčby k recidivě (de novo metastatické; ≤ 12 měsíců, > 12 měsíců) a předchozí (neo)adjuvantní hormonální léčba.

Aktualizovaná data k 31. 5. 2017, prezentovaná na San Antonio Breast Cancer Symposium, ukazují, že v rameni s palbociklibem došlo k dvojnásobnému prodloužení PFS oproti rameni placebovému: 27,6 vs. 14,5 měsíce (HR 0,56; p < 0,000001). „To jsou úžasné výsledky a splněný primární cíl,“ komentovala MUDr. Petráková a podrobněji se podívala na to, jak byly pacientky léčeny v dalších liniích. „Nástup první následné chemoterapie, ke které v určitém momentě nakonec dospěje asi každá žena s pokročilým karcinomem prsu, byl při podávání palbociklibu výrazně, o více než deset měsíců, oddálen. To s sebou přináší mimo jiné nižší toxicitu, méně časté kontroly krevního obrazu a celkové významné zlepšení sekvence léčby,“ konstatovala MUDr. Petráková s tím, že medián přežití bez příhody (EFS) činil 40,4 vs. 29,9 měsíce ve prospěch kombinace palbociklibu s letrozolem (HR 0,74; p < 0,005). Co se týká zahájení druhé následné protinádorové terapie, tedy třetí linie léčby metastatického karcinomu prsu, byl ve studii PALOMA-2 opět prokázán 10měsíční benefit v mediánu EFS v rameni s palbociklibem (38,8 vs. 28,8 měsíce; HR 0,72; p < 0,005), jenž byl pozorován v primární analýze. „Je proto zřejmé, že účinnost následných terapií není předchozím podáním inhibitoru CDK4/6 kompromitována,“ uvedla přednášející.

… a nekompromituje účinnost v dalších liniích

Pokud jde o indikaci palbociklibu v druhé linii léčby HR+/HER2– metastatického karcinomu prsu, tedy u předléčených pacientek, připomněla MUDr. Petráková randomizovanou, placebem kontrolovanou studii fáze III PALOMA-3. Ta zahrnula 521 pre/peri- nebo postmenopauzálních žen, u nichž došlo k progresi při předchozí hormonální terapii (během nebo do 12 měsíců po skončení adjuvance, během léčby metastatického onemocnění) a které absolvovaly maximálně jednu chemoterapii pro metastatické onemocnění. Randomizovány byly v poměru 2 : 1 k terapii palbociklibem + fulvestrantem versus placebem + fulvestrantem a stratifikovány pode přítomnosti viscerálních metastáz, menopauzálního stavu a senzitivity k předchozí hormonální léčbě, která byla definována doložením klinického benefitu (kompletní odpovědí, parciální odpovědí, stabilizací onemocnění ≥ 24 týdnů) nebo setrváním u této terapie alespoň 24 měsíců před rekurencí onemocnění. Primárním cílem bylo PFS hodnocené investigátorem, klíčovým sekundárním endpointem pak OS.

„Z výsledků vyplynulo, že i ve druhé linii vedl palbociklib k výraznému prodloužení mediánu PFS – opět na více než dvojnásobek,“ uvedla MUDr. Petráková, přičemž konkrétní údaje byly 11,2 vs. 4,6 měsíce (HR 0,5; p < 0,000001), tj. absolutní prodloužení mediánu PFS v rameni s palbociklibem oproti placebu 6,6 měsíce.

Studie PALOMA-3 také přinesla recentní data týkající se OS (Turner NC et al., N Engl J Med 2018), kdy u nemocných léčených palbociklibem došlo ve srovnání s placebem k absolutnímu prodloužení mediánu o 6,9 měsíce (34,9 vs. 28 měsíců; HR 0,81; p = 0,09). „Ačkoli obecně toto zlepšení nebylo signifikantní statisticky, klinicky rozhodně ano. Navíc u žen, které odpovídaly na předchozí hormonální léčbu, rozdíl v mediánu OS již statisticky významný byl – 39,7 vs. 29,7 měsíce s HR 0,72 a p = 0,008,“ upřesnila MUDr. Petráková. Jak dále uvedla, kombinace palbociklibu s fulvestrantem negativně neovlivnila benefit z dalších linií léčby, neboť medián času do konce následné terapie byl výrazně delší při podávání inhibitoru CDK4/6 oproti placebu, konkrétně 17,9 vs. 12,8 měsíce (HR 0,62; p = 0,0001). Ukázalo se rovněž, že medián času od randomizace k prvnímu použití chemoterapie po progresi činil 17,6 vs. 8,8 měsíce ve prospěch palbociklibu (HR 0,58; p < 0,001) a medián času od randomizace do skončení první následné linie po progresi 18,8 vs. 14,1 měsíce (HR 0,68; p < 0,001). Z hlediska následné systémové onkologické léčby (> 10 % v jakékoli linii) dostávala většina pacientek chemoterapii, hlavně paklitaxel a kapecitabin, jež představují standardy u HR+ pokročilých nádorů prsu, kdy je potřeba zvažovat neagresivní, dobře tolerované režimy. V placebové skupině pak bylo 27 žen po progresi léčeno inhibitory CDK4/6.

PFS, nebo OS? To je, oč tu běží!

MUDr. Petráková se ve svém vystoupení také zamýšlela nad tím, proč je vlastně PFS primárním cílem klinických hodnocení. „Nepochybně umožní rychlejší ukončení studie, vyžaduje menší počet zařazených pacientek, a především přímo měří efekt zkoušeného léku. Rychleji tedy zjistíme, zda nová léčba funguje, či nikoli. V případě OS musíme počkat, až proběhne několik sekvencí – přičemž u HR+ nádorů je jich skutečně hodně, než nemocné zemřou. Teprve poté můžeme srovnávat účinnost testované terapie, která je zatížena chybou z následných linií. Proto je PFS ve studiích s hormonálně dependentními karcinomy prsu opravdu dobrým cílem,“ vysvětlila MUDr. Petráková.

Upozornila v této souvislosti na recentní publikaci Seidmana AD et al. (J Clin Oncol 2018), která přináší konsenzuální doporučení National Cancer Institute Breast Cancer Steering Committee pro výběr vhodného primárního cíle klinických studií u metastatického karcinomu prsu, a to podle biologického podtypu a linie léčby. Pracovní skupina provedla systematické review literatury včetně původních i přehledových článků a metaanalýz, dále aktuálně probíhajících studií, dat z reálné praxe apod. „Ukazuje se, že například u triple negativního nádoru prsu je v první, druhé i třetí linii doporučeným primárním cílem OS, protože takto nemocné žijí krátce, a výsledky tudíž nejsou kontaminovány bias z různých sekvencí léčby, zatímco u pacientek s HR+/HER2– karcinomy je to jednoznačně PFS. Víme totiž, že tyto ženy naopak mají velmi dlouhé ‚post progression survival‘ – až 35 měsíců, přičemž absolvují i 6 linií léčby. Takže OS v tomto případě pochopitelně není vhodným primárním endpointem,“ objasnila MUDr. Petráková s tím, že o sekundární cíle by se schvalování nových léků opírat nemělo. „Všechny modernější přípravky registrované pro léčbu HR+/HER2– metastatického karcinomu prsu byly studovány a schváleny na základě PFS. Diskuse o tom, že v klinických hodnoceních nemáme výsledky pro OS, úplně nechápu ani na mezinárodních fórech. Pro danou populaci pacientek jsme dlouho neměli žádné léky, aktuálně jim však zásluhou inhibitorů CDK4/6 můžeme nabídnout výrazné prodloužení přežití za plné kvality života, proto bychom tyto přípravky měli mít v klinické praxi k dispozici. Naše nemocné totiž nemají času nazbyt!“ uzavřela svou přednášku MUDr. Petráková.

(red)