Farmakoterapie bolesti v ordinaci praktického lékaře

Připomeňme, že dle původu se bolest dělí na nociceptivní a neurogenní (neuropatickou). Nociceptivní bolest (NCB) vzniká stimulací nervových zakončení mechanickými, termickými a chemickými (zánětlivými) inzulty a bývá popisována jako tupá, škubavá, ostrá bolest. Většinou je také snadno lokalizovatelná (platí hlavně pro somatickou NCB) a dobře reaguje na analgetika.

Neuropatická bolest (NPB) je způsobena postižením nervového systému a je výrazem poruchy jeho funkce v důsledku metabolické choroby, traumatu, infekce či ischemie. Nemocný prožívá buď konstantní pálivou či palčivou bolest, nebo paroxysmální bolest popisovanou jako bodání, píchání a vystřelování. Může se projevit i kombinací obou charakteristik. NPB mívá kromě motorické poruchy i senzitivní složku v podobě hypoestezie, hyperalgezie, alodynie apod. Neuropatická bolest reaguje většinou lépe na adjuvantní analgetika než na vlastní analgetickou léčbu.

Toto orientační dělení a dále rozlišení bolestivých stavů na akutní a chronické je rozhodující pro podání správné medikace. Management farmakoterapie bolesti by měl však také vycházet z porozumění patofyziologickým mechanismům vzniku a vedení bolesti i pokroků v molekulární biologii bolesti.

Nociceptivní bolest využívá tříneuronovou dráhu bolesti s početnými propojeními do různých oblastí mozku. Ta vede z periferních struktur (kůže, svaly a další měkké tkáně, kosti či vnitřní orgány) do zadních rohů míšních, dále do thalamu a limbického systému a následně do somatosenzorické kůry a asociačních korových oblastí. Analgetický účinek léčby pak spočívá v přerušení vedení bolestivých podnětů v některém úseku v průběhu celé dráhy bolesti.

Pozice neopioidních analgetik v managementu léčby

Klasickým a již dost vžitým pomocníkem pro management farmakoterapie bolesti je třístupňový analgetický žebříček WHO. Podle něj se u chronických stavů při mírných bolestech doporučuje začínat s neopioidními analgetiky (1. stupeň). Pokud to nestačí (středně silná bolest), měla by se do kombinace přidat slabá opioidní analgetika (2. stupeň), a jestliže ani pak analgetický účinek není dostatečný (silná bolest), doporučuje se slabé opioidy vyměnit za silné (3. stupeň). Dále se v léčbě počítá s uplatněním tzv. adjuvantních analgetik, jež mohou tlumit některé typy bolestí, a pomocných léků, určených k terapii nežádoucích účinků analgetik.

Neopioidní analgetika (nesteroidní antirevmatika, NSA) jsou v rámci zmiňovaných možností nejdostupnější a nejrozšířenější farmakologickou skupinou, a i když žebříček WHO budí dojem, že slabé opioidy jsou analgeticky silnější než neopioidní analgetika, metaanalýzy četných klinických studií tento fakt nepotvrdily (respektive tuto domněnku vyvrátily). Také podle tzv. Oxfordské ligy analgetik mají u akutních (pooperačních) bolestí nejvyšší pravděpodobnost analgetického účinku nesteroidní antirevmatika a kombinace paracetamolu se slabými opioidy (kodein) podanými ve vysokých (ale ještě přípustných) dávkách.

Účinnost by měla doplňovat i dostatečná bezpečnost

Vedle účinnosti je však neméně důležitý i bezpečnostní profil zvolené medikace. Z pohledu v praxi nejvíce používaných analgetik, tedy NSA, je jednou z hlavních nevýhod jejich riziko závažných gastrointestinálních nežádoucích účinků, zejména krvácení do trávicího traktu. To je zvýšené nejen u vředové choroby a po vyšších dávkách NSA, ale i u starších osob (nad 65 let), při současném podávání kortikoidů, antikoagulancií nebo dalších typů NSA.

Riziko závažných gastrointestinálních nežádoucích účinků je největší u klasických NSA (neselektivní inhibitory cyklooxygenázy 1 a 2; COX), nejnižší u selektivních inhibitorů COX-2 (u nich je třeba vzít naopak v úvahu možné nežádoucí kardiovaskulární nebo kožní účinky).

Za gastrointestinálně nejšetrnější klasické NSA je pak považován ibuprofen (v dávkách do 1 200 mg/den), což dokládá například metaanalýza autorů Henry D et al. (BMJ 1996;312:1563–1566) nebo systematický přehled publikovaných studií (Curr Med Res Opin 2012;28:89–99). Stejný názor mají i autoři Doporučených postupů pro všeobecné praktické lékaře (Doporučený postup pro farmakoterapii bolesti) SVL ČLS JEP, kteří navíc připomínají, že by se právě z důvodů minimalizace nežádoucích účinků zásadně neměla kombinovat jednotlivá NSA ve snaze zvýšit jejich analgetický efekt.

Potenciál lokálních forem NSA

Při rozhodování o volbě farmakoterapie bolesti by se kromě zvažování konkrétní účinné látky pro perorální podání nemělo zapomínat ani na využívání potenciálu lokálních lékových forem s obsahem nesteroidních antirevmatik, které efektivně působí v měkkých tkáních přímo pod místem aplikace a na rozdíl od perorálního podání mají velmi malé riziko systémových nežádoucích účinků, popřípadě interakcí s jinými léky. Olejová složka v případě topického NSA ve formě krému může po aplikaci zabránit vypařování vody z pokožky a tím pádem u pacienta vyvolávat lokální pocit tepla; gel aplikovaný na pokožku naopak spíše chladí.

Lokální NSA jsou indikována pro léčbu poúrazových stavů, jako jsou poúrazový zánět šlach, vazů, svalů a kloubů, zhmoždění, podvrtnutí kloubu, otoky, poranění měkkých částí kloubů. Dále je lze využít pro bolestivé stavy při lokalizované osteoartróze kolen a rukou a k terapii mimokloubního revmatismu. Aplikace lokálních NSA v léčbě gonartrózy či osteoartrózy kloubů ruky upřednostňují před systémovým podáním například britské guidelines NICE (National Institute for Health and Care Excellence) i EULAR (European League Against Rheumatism). Výsledky klinických studií s lokálním podáním NSA totiž prokázaly porovnatelnou klinickou účinnost a spokojenost pacientů při srovnání s perorální léčbou stejným NSA, jak dokládají například studie TOIB (Health Technol Assess 2008;12:iii–iv, ix–155) či práce Tisa RL et al. (Pain Physician 2010;13:457–467), porovnávající topické a systémové podání ibuprofenu u pacientů s bolestmi kolenního kloubu.

Výhody ibuprofenu

U pacientů se silnou bolestí muskuloskeletálního aparátu je navíc v případě ibuprofenu možné kombinovat perorální podání s topickou léčbou, jež obsahuje stejnou účinnou látku (viz například SPC Ibalgin Duo Effect). Dochází tak k synergickému působení ibuprofenu, na kterém se podílí vysoká analgetická účinnost a relativní bezpečnost systémového podání a jeho velmi dobrá biologická dostupnost v podkožních tkáních a kloubech po lokální aplikaci, díky níž mohou maximální koncentrace ibuprofenu v synoviální tekutině dosahovat až 200krát vyšší hodnoty než v plazmě. Příčinou jeho dobré biologické dostupnosti v podkožních tkáních po lokální aplikaci je jeho relativně snadný přestup přes kožní bariéru, který vyplývá z jeho výhodných vlastností. Připomeňme, že molekulová hmotnost ibuprofenu je 206 Da, má jeden vodíkový donor a logaritmus rozdělovacího koeficientu oktanol/voda dosahuje hodnoty 3,97, přičemž z práce Lipinski CA et al. (Adv Drug Deliv Rev 2001;46:3–26) vyplývá, že léčivo je lehce vstřebatelné, pokud je jeho molekulová hmotnost < 500 Da, logaritmus rozdělovacího koeficientu oktanol/voda < 5 (měření lipofility) a molekula má méně než 5 vodíkových donorů. Mimo to se ibuprofen reverzibilně váže na plazmatické proteiny a preferenčně vychytává a kumuluje v tkáních a kompartmentech, v nichž probíhá zánět, což vysvětluje přetrvávání protizánětlivého a analgetického účinku v postižených kloubech a poraněných tkáních. Díky lehkému průniku přes lipofilní membrány zároveň jeho koncentrace relativně rychle klesá v potenciálně rizikových kompartmentech, jako jsou například kardiovaskulární systém či ledviny.

Shrnutí do praxe

Obecně platí, že praktický lékař v první linii potřebuje mít k dispozici portfolio bezpečných, účinných, prověřených a cenově dostupných léků. I v rámci farmakoterapie bolesti tyto charakteristiky některé přípravky splňují. Při výběru vhodné medikace pro konkrétního pacienta jsou pak užitečným pomocníkem Doporučené postupy pro všeobecné praktické lékaře SVL ČLS JEP. Z nich mimo jiné vyplývá, že by se neměla kombinovat jednotlivá NSA mezi sebou, a to ani v případě kombinace perorální a lokální formy (potencují se nežádoucí účinky), dále se nedoporučuje kombinovat silný a slabý opioid a podávat opioidy současně různými formami podání. Myslet je třeba i na potenciální interakce analgetik u pacientů užívajících antikoagulancia, u těhotných a kojících žen, u dětí a starších osob.

Zapomínat by se ale nemělo ani na časté omyly, které se v rámci farmakoterapie bolesti v praxi objevují, jako například že kodein a tramadol jsou silná analgetika (u akutní bolesti jsou naopak slabší než NSA a paracetamol v analgetické dávce), nebo že i nízká dávka opioidu je účinná (pro dostatečný analgetický efekt je třeba dostatečné dávkování vs. riziko závislosti), popřípadě že rektální aplikace NSA je méně gastrotoxická (uplatňuje se především systémový účinek).

(red)