Tafamidis u familiární transtyretinové amyloidní polyneuropatie

Familiární transtyretinová amyloidní polyneuropatie (ATTR-PN) je vzácné dědičné onemocnění způsobené mutací v genu pro protein transtyretin (TTR), jejímž důsledkem je destabilizace tetramerní struktury této bílkoviny. Transtyretin je plazmatický protein tvořený v játrech, proto se v minulosti ATTR-PN léčila pouze jejich transplantací. Ačkoli tento terapeutický postup pacientovi přináší mnohé benefity (dojde k odstranění 95 % produkce nefunkčního proteinu), je spojen s velkým množstvím problémů – ať již jde o celoživotní nutnost imunosuprese doprovázející transplantaci, či nedostatečný počet vhodných dárců. Nebezpečí spojená s operací jsou také pro mnohé z pacientů trpících obtížemi plynoucími z ATTR-PN příliš vysoká.

Ve více než 40 zemích je pro léčbu schválen přípravek tafamidis, jehož vlastností se využívá ke zpomalení nástupu poškození periferního nervového systému. Mechanismem účinku tafamidisu je stabilizace kvarterní struktury TTR. Nefunkční protein – produkt mutace – totiž vytváří monomery, které se ukládají v organismu v podobě amyloidových fibril. Tato farmakoterapie znamenala zásadní posun v léčbě pacientů s ATTR-PN. Je však dlouhodobá léčba tímto lékem pro pacienta bezpečná? A jaké benefity konkrétně nemocnému přináší?

Terapeutická účinnost tafamidisu

Terapeutickou účinnost perorálně podávaného tafamidisu zkoumala randomizovaná klinická studie skládající se ze dvou fází. Do první z nich – dvojitě zaslepené a trvající 18 měsíců – byli zařazeni pacienti s časným stadiem onemocnění a typem mutace Val30Met, kteří měli vytvořeny amyloidové depozity, trpěli periferní a autonomní neuropatií, avšak jejich Karnofského skóre dosahovalo hodnot ≥ 50. Z celkového počtu 128 nemocných jich 65 dostávalo tafamidis a 63 placebo. V druhé fázi byly všechny subjekty již léčeny tafamidisem. Nemocní, kteří úspěšně dokončili obě fáze pilotní studie, mohli dále pokračovat do další, tentokrát nezaslepené studie, hodnotící dlouhodobou účinnost a bezpečnost přípravku. Pro vyhodnocení progrese onemocnění byl použit skórovací systém pro vyšetření diabetické neuropatie dolních končetin NIS-LL (Neuropathy Impairment Score – Lower Limbs) a dotazník vyhodnocující kvalitu života nemocných (TQOL-DN). Tato i další navazující studie ukazují, že léčba tafamidisem napomáhá stabilizovat kvalitu života, činnost malých nervových vláken a stálý body mass index (BMI).

Jako nejdůležitější léčebný benefit tafamidisu se ukazuje významné zpomalení progrese postižení ve všech orgánových systémech. Tafamidis mimo jiné efektivně stabilizuje TTR tetramery i u pacientů s jinými typy mutace než Val30Met. Na to poukazuje studie probíhající po 12 měsíců, prováděná u 21 nemocných s často již pokročilejším neurologickým postižením. U těchto pacientů došlo oproti stavu před začátkem studie k minimálnímu zhoršení neurologických obtíží. Stejně tak kvalita života a hodnota modifikovaného BMI zůstala u sledovaných osob téměř shodná s výchozí hodnotou.

Jaká je zkušenost z klinické praxe?

Tafamidis zpomaluje nástup progrese onemocnění až o 2 roky. Tato data vyplývají z analýzy provedené na pacientech zařazených do Transthyretin Amyloidosis Outcomes Survey (THAOS), prospektivního portugalského registru pro nemocné trpící ATTR-PN. Zde se zaznamenávají veškeré údaje o pacientovi a průběhu jeho onemocnění. Do registru jsou však zařazeni především mladší lidé z Portugalska trpící zejména mutací Val30Met. Po 24 měsících užívání doporučené dávky tafamidisu (20 mg jednou denně) vykazovali nemocní po léčbě (n = 252) signifikantně slabší zhoršování neurologických funkcí a také u nich došlo ke zlepšení kvality života.

Další výsledky terapie tafamidisem byly popsány prospektivní kohortovou studií provedenou v Portugalsku u pacientů s onemocněním stadia 1, kteří byli sledováni až do prosince roku 2016. Nemocní podstoupili léčbu tafamidisem (n = 432), či transplantaci jater (n = 957), nebo žádnou léčbu (n = 1 771). Klinická studie probíhala deset let a na jejím konci bylo naživu 92,9 % tafimidisem léčených subjektů. Každý rok prodlevy v podání farmakologické terapie zvyšoval riziko úmrtí nemocných o 39 %, zatímco pohlaví ani věk v době nástupu příznaků onemocnění nehrály roli.

A jak je to s dlouhodobou léčbou a snášenlivostí terapie?

Studie zkoumající dlouhodobou účinnost a bezpečnost tafamidisu probíhá až do současnosti. Prozatímní analýza výsledků ukazuje, že recipienti tafamidisu, s mutací Val30Met, vykazují minimální zhoršení neurologických funkcí i kvality života související se zdravím, a disponují dobrým nutričním stavem. Je důležité zdůraznit, že progrese neurologických postižení není léčivem zcela zastavena. I přes podávanou terapii tedy stále k určitému zhoršování stavu pacienta dochází.

Jak vyplývá z klinického hodnocení léčiva i zkušeností z praxe, tafamidis bývá pacienty velmi dobře tolerován. Nejběžnějšími mírnými nežádoucími účinky mezi pacienty s mutací Val30Met v randomizované pilotní studii byl průjem, infekce močových cest, bolest končetin, bolesti břicha či myalgie. Tyto obtíže vedly k vysazení léčby pouze u čtyř nemocných (6,2 %) léčených tafamidisem a 3 členů placebové skupiny (4,8 %). Čtvrtina pacientů dlouhodobě léčených hodnoceným přípravkem zažila alespoň jeden nežádoucí účinek související s terapií. Nejčastěji šlo o bolest hlavy, periferní edém či infekci močových cest, každý z nich se však vyskytuje velice zřídka (2,2 %). Vzhledem k tomu, že nebyly pozorovány žádné kardiovaskulární obtíže, je možno tafamidis použít i u pacientů trpících ATTR s kardiomyopatií.

Pozice a benefity tafamidisu v léčbě ATTR-PN

V Evropské unii je tafamidis schválen jako léčivo, které má zpomalit progresi neurologických obtíží nemocného. Podává se jednou denně perorální cestou v dávce 20 mg. Nejaktuálnější guidelines zpracované společností European Network for TTR-FAP (ATTReuNET) jej doporučují jako první linii léčby pro pacienty trpící ATTR-PN ve stadiu 1. Dojde-li k progresi onemocnění i přes farmakologickou léčbu, doporučuje se u pacientů mladších 50 let přistoupit k transplantaci jater. V Japonsku (jedné z endemických oblastí výskytu onemocnění) na druhou stranu zůstává transplantace jater hlavním léčebním postupem a tafamidis je předepisován pouze lidem neschopným transplantaci podstoupit.

Schválení tafamidisu pro klinické využití vycházelo zejména ze signifikantně zpomalené progrese onemocnění. Nelze ani opomenout jeho velký vliv na zlepšení nutričního stavu pacienta. Nejlépe na přípravek odpovídají nemocní s mutací Val30Met a časným stadiem onemocnění. Ačkoli nebyla provedena žádná randomizovaná studie s osobami s rozdílnými mutacemi, progresivní observační studie ukazují, že i na tyto typy ATTR-PN má tafamidis velký (a snad i totožný) vliv.

Účinky transplantace jater a tafamidisu doposud nebyly porovnány v kontrolovaných studiích. Lék poskytuje i mnoho benefitů oproti transplantaci, například možnost podání terapie i u starších či pokročileji nemocných lidí.

Tafamidis je účinný a velmi dobře tolerovatelný přípravek sloužící k oddálení progrese poškození periferních nervů u symptomatických pacientů s ATTR-PN v časném stadiu onemocnění. Z dekády trvajícího sledování výsledků léčby a klinických hodnocení vyplývá, že tafamidis se pro léčbu ATTR-PN ukazuje být velmi užitečným terapeutickým nástrojem.

Zpracováno s využitím:
Lamb YN, Deeks ED, Tafamidis: a review in transthyretin amyloidosis with polyneuropathy. Drugs 2019;79:863–874
© Springer Nature Switzerland AG 2019