Kortikoterapie – kdy a jak škodí?

Kortikoidy mají mnoho pozitivních pleiotropních účinků na organismus, a proto je v terapii využívá celá řada odborností, včetně pneumologů a alergologů. Na druhou stranu v léčebných suprafyziologických dávkách kortikoidy negativně ovlivňují všechny orgány a tkáně organismu a při delším podávání neexistuje žádná zcela „bezpečná“ dávka kortikoidů, dokonce ani při substituci není jejich užívání zcela fyziologické. Proto je nutné vždy pečlivě zvažovat benefity a rizika této léčby a jejich vzájemný poměr. Podle sledování pacientů s revmatoidní artritidou je doba do první manifestace závažného nežádoucího účinku nepřímo úměrná dávce podaného kortikoidu: čím vyšší dávka, tím časněji dojde k nežádoucí příhodě, a to i při dávkách v rozmezí 5–15 mg prednizonu denně (Saag KG et al., Am J Med 1994).

Mezi hlavní nežádoucí účinky kortikoterapie patří cushingoidní habitus, obezita a kožní změny, dále oční změny (katarakta, glaukom, otok víček a exoftalmus), gastrointestinální postižení, metabolické a endokrinní důsledky, kardiovaskulární onemocnění, postižení kostí a pohybového aparátu, imunitní, hematologické a neuropsychické změny.

Navzdory tomu, že se u astmatu i CHOPN používají inhalační kortikoidy (IKS), které jsou šetrnější než systémové, od určité dávky mají také IKS systémové účinky, včetně nežádoucích. Přitom následky nežádoucích účinků předchozího podání kortikoidů mohou být i po podání šetrnější terapie nevratné. Také proto je toto téma pro pneumology a alergology tak důležité. Pojďme se tedy na některé nežádoucí účinky kortikoterapie podívat podrobněji.

Postižení kostí a pohybového aparátu

Vliv endogenních a exogenních glukokortikoidů na kosti se zásadně liší; kortikoidy jsou pro normální vývoj kosti nutné, neboť za normálních okolností ve fyziologických dávkách zvyšují apozici kostí a snižují jejich resorpci, avšak při suprafyziologických dávkách je vliv kortikoidů na kosti, ale i svaly negativní: působí osteoporózu, osteonekrózu a myopatii.

Vyšší riziko fraktur nastává již při dávkách 2,5 mg prednizonu, a to i po dobu kratší než 30 dnů. Podání obden riziko nesnižuje, protože to závisí na kumulativní dávce a účinek je bezprahový (riziko klesá po vysazení). Toto riziko je zvýšené i při uspokojivých hodnotách kostní denzitometrie (BMD – bone mineral density). Důvodem jsou pravděpodobně změny na úrovni mikroarchitektury kostních trámců a rozvoj steroidní myopatie, což je spojeno jak s další progresí osteoporózy, tak s porušenou svalovou koordinací a zvýšeným rizikem pádů.

Incidence fraktur (zejména vertebrálních) je 30–50 %. Proto se doporučuje před podáním dlouhodobé systémové kortikoterapie (déle než 3 měsíce) provést důkladné vyšetření kostí – nejen kostní denzitometrii, ale i stanovení skóre FRAX (lze vypočíst on-line pomocí internetového dotazníku), a to u pacientů ve věku nad 40 let bez ohledu na velikost dávky, u osob do 40 let při úvodní dávce > 20 mg prednizonu denně.

Kromě toho se doporučuje provést též bočný RTG snímek Th a LS úseků páteře, zejména u starších pacientů. Je-li přítomna osteoporóza/osteopenie, je nutné vyšetřit ostatní možné příčiny (Ca, P, PTH apod.) a léčit vitaminem D (800–1200 IU/den). Kostní markery (CTX, P1NP) slouží jen k monitoraci léčby.

Pokud jde o inhalační glukokortikoidy (nesystémové podávání), ty by měly být bezpečné do dávky 800 μg budesonidu či jeho ekvivalentu (klinické studie sice u dlouhodobého užívání IKS dokumentovaly snížení BMD, ale neprokázaly vyšší riziko fraktur). Riziko, že IKS budou mít negativní dopad na kosti, kromě dávky ovlivňuje také způsob užívání, metabolizace IKS a jeho interakce s CYP3A4, kouření, nízký příjem vápníku nebo vitaminu D a fyzická aktivita.

Imunitní a hematologické změny

Systémová kortikoterapie navozuje na dávce závislý imunosupresivní stav, který zvyšuje riziko vzniku infekcí, a to nejen oportunních (herpetické či stafylokokové infekce, kandidóza, TBC, pneumocystóza a další oportunní infekce). Při akutním podání nebo na začátku užívání glukokortikoidů (4 hodiny po aplikaci) dochází k neutrofilii – vázne adheze na endotel, prostup stěnou a cílení do místa infekce. Prokázána je rovněž mírná přechodná monocytóza (1–2 hodiny po podání), výrazný pokles eozinofilů, přechodná lymfopenie a porucha fagocytózy neutrofilů (při dávce ≥ 40 mg prednizonu denně).

Riziko infekce snižuje podávání kortikoidů obden. Při dávce ≥ 20 mg prednizonu denně > 1 měsíc a při přítomnosti jiného imunosupresivního faktoru se doporučuje prevence pneumocystové pneumonie. Není vhodná vakcinace živými vakcínami s výjimkou zvážení očkování proti varicella zoster.

Metabolické a endokrinní změny

Systémová kortikoterapie má také významný vliv na glukózový metabolismus. Glukokortikoidy u zdravých jedinců způsobují mírný vzestup lačné a vyšší vzestup postprandiální glykemie (diabetes se vyvine vzácně), u predisponovaných osob závisí rozvoj steroidního diabetu na velikosti dávky (relativní riziko pro prednizon do 10 mg je 1,8, při dávce > 30 mg pak 10,3; Gurwitz JH et al., Arch Intern Med 1994). Rizikovými faktory jsou věk, obezita, diabetes v rodinné anamnéze, gestační diabetes a nedostatek fyzické aktivity. Diabetiky je při léčbě kortikoidy často nutné převést na inzulin nebo jejich stávající dávku inzulinu zvýšit.

K endokrinním nežádoucím účinkům dlouhodobé kortikoterapie patří suprese adrenální osy. Může k ní dojít již při podávání kortikoidů v dávkách o něco vyšších než substitučních (≥ 5 mg prednizonu denně) po dobu 3–4 týdnů. Při náhlém vysazení glukokortikoidů nebo jejich zvýšené potřebě hrozí adrenální krize (nutné vyšetření ranní hodnoty kortizolu před vysazením či operací).

Riziko adrenální osy snižuje podávání kortikoidů obden nebo podávání vyšších dávek jednou týdně. K „laboratorní“ supresi adrenální osy může dojít i při dlouhodobém podávání IKS, většinou však není doprovázena klinickou manifestací. Toto riziko je zvýšeno při podávání flutikazonu v dávkách > 800 μg denně (Lipworth BJ, Arch Intern Med 1999; Eichenhorn MS et al. Chest 2003). Riziko klinicky významné suprese adrenální osy u pacientů léčených IKS je relativně nízké (cca 10 %; Sannarangappa V, Jalleh R, Open Respir Med J 2014), nicméně existuje.

Kdy vyšetřovat adrenální osu?

Vyšetření ranního kortizolu (adrenální osy) se doporučuje u nemocných, kteří užívají prednizon v dávkách ≥ 5 mg denně déle než 2–3 měsíce, nebo i při podávání kratší dobu, menších dávek, popřípadě při léčbě IKS u symptomatických či rizikových pacientů. U symptomatických nemocných mohou být přítomny buď příznaky z nedostatku kortizolu (hypoglykemie, hyponatremie, metabolická acidóza, hypotenze, nauzea, zvracení, bolest břicha, průjem, hmotnostní úbytek, nechutenství, únava, slabost), nebo z jeho nadbytku (cushingoidní známky, porucha růstu u dětí). Mezi rizikové patří pacienti s nižším BMI, s plánovaným chirurgickým výkonem, se současnou jinou topickou kortikoterapií (u IKS i při vyšších dávkách užívaných déle než 6 měsíců), po opakovaných infekcích s těžkým průběhem.

Dlouhodobá kortikoterapie zvyšuje KV riziko

Kardiovaskulární nežádoucí účinky jsou zejména důsledkem zhoršení stávajícího vysokého krevního tlaku nebo vzniku iatrogenní arteriální hypertenze. Zvýšení tlaku je způsobeno hlavně retencí sodíku a vody, opatrnosti je tudíž třeba u pacientů se souběžnou ischemickou chorobou srdeční, chlopenními vadami a srdečním selháváním.

Kortikoidy akcelerují také rozvoj aterosklerózy, zvyšují riziko infarktu myokardu (o 13 % na každých 5 mg prednizonu), cévní mozkové příhody a úmrtnosti na tato onemocnění. Představují taktéž zvýšené riziko výskytu fibrilace/flutteru síní (relativní riziko 3,6 pro nově zahájenou, 1,7 pro dlouhodobou léčbu; značný proarytmogenní potenciál má zejména vzniklá hypokalemie) a závažných komorových arytmií. Kardiovaskulární riziko se stává významným zejména tehdy, pokud je v důsledku kortikoterapie přítomný některý z příznaků iatrogenního Cushingova syndromu.

Praktická doporučení

S ohledem na možné nežádoucí účinky je při indikaci kortikoterapie vždy třeba zvažovat možná rizika a benefity z této léčby. Pro minimalizaci nežádoucích účinků by měla být preferována co nejnižší možná dávka s využitím lokálních lékových forem a alternativního podávání obden, pokud je to z hlediska terapeutické účinnosti možné. Také je vhodné respektování cirkadiánního rytmu endogenní sekrece kortikoidů (podávání celkové denní dávky ráno, popřípadě rozděleně 2/3 dávky ráno a 1/3 dávky v poledne). Pacient by měl být edukován, jaká režimová opatření musí dodržovat (kouření/alkohol, cvičení, prevence pádů, racionální strava s dostatkem minerálů, zejména sodíku, draslíku a vápníku, antidiabetická opatření). Při podávání kortikoterapie delším než 3 měsíce se doporučuje vyšetření kostní denzity a prevence osteoporózy a u vysokých dávek je třeba myslet na riziko oportunní infekce. U diabetiků nezapomínat na monitoraci glykemie a u rizikových či symptomatických pacientů zvážit vyšetření adrenální osy či zajištění zátěžových situací.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na sympoziu „Kortikoidy od A do Z“ přednesl: 
doc. MUDr. Jan Jiskra, Ph.D. 
III. interní klinika – klinika endokrinologie a metabolismu 1. LF UK a VFN v Praze