Jak správně nastavit antiagregaci po infarktu myokardu i v prolongaci?

Připomeňme ve stručnosti procesy, které vedou k rozvoji aterosklerózy a jejích trombotických komplikací. Nejprve dochází v důsledku expozice chemickým či biologickým patogenům (hypertenze, diabetes, kouření, LDL-cholesterol, homocystein aj.) k poškozením cévní stěny a následně k dysfunkci endotelu. To vede k vazokonstrikci, zvýšené adhezi destiček a leukocytu a tvorbě mikrotrombů, zvýšené migraci a proliferaci buněk hladkého svalstva a pronikání zánětlivých buněk spolu s částicemi LDL-cholesterolu do cévní stěny. Makrofágy se mění v pěnové buňky a vytvářejí základ aterosklerotického plátu, na jehož povrch dále adherují další leukocyty. V aterosklerotickém plátu posléze dochází k fibrotizaci a kalcifikačním změnám plátů a celý proces může vyústit až v rupturu plátu, která je nejčastější příčinou vzniku nasedajících trombů, jež mohou obturovat lumen cévy.

Současné možnosti ovlivnění aterosklerózy

Při redukci kardiovaskulárního (KV) rizika se v praxi využívají osvědčené prostředky, kterými jsou léčba dyslipidemie, diabetu a hypertenze spolu s antiagregační či antikoagulační terapií pro ovlivnění nasedající trombózy. Nepochybně sem patří také intervence životního stylu (nadváha, obezita, kouření atd.), u kterých se ovšem obtížně dosahuje jejich dlouhodobého udržení.

Je známo, že progrese aterosklerózy koreluje s výší LDL-cholesterolu, ale také že nejde o nevratný proces, protože potentní hypolipidemická léčba je dokonce schopna navodit regresi aterosklerotických plátů. To se odráží i v klinické praxi, jak vyplývá například z metaanalýzy 17 studií, které zkoumaly vliv regrese aterosklerózy na vznik KV komplikací (Bhindi R et al., Atherosclerosis 2019). Podle jejích autorů vede jednoprocentní redukce objemu ateromového plátu k 20% snížením počtu velkých KV příhod (MACE – major adverse cardiovascular event). Existují také data, která potvrzují, že potenciál k regresi aterosklerózy a snížení KV příhod mají i antihypertenziva. Z metaanalýzy 123 antihypertenzních studií (Ettehad D et al., Lancet 2016) vyplývá, že pokles krevního tlaku (TK) o 10 mm Hg je spojen s redukcí MACE o 20 % a snížením výskytu srdečního selhání o 28 %. Preferovat by se však měla metabolicky neutrální antihypertenziva, která je třeba podávat v dostatečně vysokých dávkách, aby terapie vedla k cílovým hodnotám TK.

Ke snížení aterotrombotických komplikací přispívá také dobrá kompenzace diabetu. Z antidiabetik mají důkazy pro ovlivnění výskytu KV komplikací hlavně moderní antidiabetika, zejména GLP-1 agonisté a inhibitory SGLT2. U ostatních antidiabetik, například inhibitorů DPP-4 a dalších, která jsou na rozdíl od výše uvedených v klinické praxi široce využívána, tento efekt nebyl prokázán.

Moderní duální antiagregace v sekundární prevenci

Ovlivnění KV rizikových faktorů, jako je hypertenze, dyslipidemie či diabetes, vhodnou farmakoterapií, jež má potenciál dosáhnout regrese aterosklerotických plátů, je důležité nejen v primární prevenci u nemocných s vysokým rizikem KV příhod, ale také u pacientů po prodělané akutní koronární příhodě. Na významu zde ovšem nabývá především správná antitrombotická léčba. Jakou strategii zvolit u polymorbidního pacienta po akutním infarktu myokardu (IM)?

Podle starších studií i recentních metaanalýz vede podání kyseliny acetylsalicylové (ASA) po IM k redukci dalších KV příhod přinejmenším o 20 %. Data pro významné snížení KV příhod ve srovnání s placebem má také blokátor P2Y₁₂ klopidogrel (studie CURE nebo CLARITY). Proto byla účinnost a bezpečnost nových inhibitorů P2Y₁₂ prasugrelu a tikagreloru v sekundární prevenci u nemocných po IM již srovnávána právě s klopidogrelem.

Ve studii TRITON-TIMI 38 s více než 13 000 pacienty se STEMI i NSTEMI prasugrel ve srovnání s klopidogrelem významně snížil KV riziko, i když částečně na úkor vyššího výskytu krvácivých komplikací. Prasugrel však neovlivnil ani KV ani celkovou mortalitu. Naproti tomu podání tikagreloru ve studii PLATO (více než 18 000 pacientů se STEMI i NSTEMI) vedlo ve srovnání s klopidogrelem nejen k signifikantnímu snížení KV příhod, ale také KV i celkové mortality, aniž by se významně zvyšovaly krvácivé komplikace.

Doporučovaná strategie protidestičkové léčby u AKS

Výsledky uvedených studií se také následně odrazily v doporučované strategii ESC 2017 pro duální protidestičkovou léčbu u akutního koronárního syndromu (AKS). U nemocných s AKS, léčených perkutánní koronární intervencí (PCI), je základem léčby duální antiagregace (DAPT) ve složení ASA a tikagrelor nebo prasugrel, popřípadě klopidogrel (nejsou-li k dispozici novější blokátory P2Y₁₂), a to po dobu 12 měsíců, při vysokém riziku krvácení se doporučuje zvážit zkrácení DAPT na 6 měsíců s tím, že v tomto případě se preferuje podání ASA a tikagrelor nebo ASA a klopidogrel.

U pacientů, kteří podstupují kardiochirurgickou revaskularizaci, je opět základem 12měsíční podávání DAPT ve složení ASA a tikagrelor nebo prasugrel, popřípadě klopidogrel, a také zde se doporučuje zvážit zkrácení antiagregace na 6 měsíců s využitím kombinace ASA a tikagrelor nebo ASA a klopidogrel při vysokém riziku krvácení.

Z pacientů, již jsou léčeni konzervativně, je základem DAPT 12měsíční podávání tikagreloru nebo klopidogrelu vždy v kombinaci s ASA. Při vysokém riziku krvácení se doporučuje léčba ASA a klopidogrel s tím, že ji lze zkrátit na jeden až tři měsíce.

V souhrnu lze konstatovat, že guidelines ESC 2017 doporučují, aby všichni pacienti s AKS užívali ASA v dávce 75–100 mg denně v kombinaci s tikagrelorem nebo prasugrelem po dobu 12 měsíců, popřípadě – jsou-li kontraindikovány nebo nejsou-li k dispozici – v kombinaci s klopidogrelem. Při vysokém riziku krvácení by se inhibitory P2Y₁₂ měly vysadit po šesti měsících.

Strategie DAPT po infarktu myokardu bez elevací úseku ST

Loni byly publikovány nové guidelines ESC 2020 pro péči o nemocné s AKS bez elevací úseku ST (NSTEMI), které částečně upravují doporučení z roku 2017 pro použití duální antiagregace u AKS. Základem léčby zůstává 12měsíční podávání DAPT ve složení ASA a tikagrelor nebo prasugrel, popřípadě klopidogrel, při jejich kontraindikaci nebo nejsou-li k dispozici. Ve stejné třídě doporučení lze alternativně u pacientů s nízkým rizikem krvácení i ischemie podat duální antiagregaci ve složení ASA a tikagrelor jen po dobu 3 měsíců, po které následuje dlouhodobější monoterapie tikagrelorem.

U nemocných s vysokým nebo velmi vysokým rizikem krvácení se doporučuje DAPT ve složení ASA plus klopidogrel. Při vysokém riziku krvácení po 3 měsících DAPT následuje monoterapie ASA, u nemocných s velmi vysokým rizikem krvácení po jednoměsíčním podání ASA s klopidogrelem následuje vysazení ASA a dlouhodobá monoterapie klopidogrelem.

Možnosti dlouhodobé DAPT po AKS při nízkém riziku krvácení

A jak by měla vypadat prolongovaná antitrombotická léčba po AKS u nemocných s nízkým rizikem krvácení? Jde-li o pacienty s vysokým či středně vysokým ischemickým rizikem, doporučuje se po 12 měsících zvážit přidání dalšího antitrombotického léku k ASA. Pro kombinaci s ASA (75–100 mg) lze využít rivaroxaban (na základě výsledků studie COMPASS) v dávce 2,5 mg 2× denně, dále klopidogrel (dle studie DAPT) v dávce 75 mg 1× denně nebo tikagrelor 60 mg 2× denně (dle studie PEGASUS-TIMI 54) či prasugrel v dávce 10 mg 1× denně (dle studie DAPT).

Co říkají studie DAPT a PEGASUS-TIMI 54 konkrétně?

Studie DAPT studovala vliv prodloužení duální antiagregační léčby po PCI s implantací lékového koronárního stentu až na 30 měsíců. V prolongovaném režimu po 12 měsících byla u cca 10 000 jedinců srovnávána terapie prasugrelem nebo klopidogrelem vs. placebo vždy v kombinaci s ASA (Mauri L et al., N Engl J Med 2014).

Výsledek prokázal ve větvi s aktivní prodlouženou léčbou prasugrelem nebo klopidogrelem snížení ischemických příhod a trombózy ve stentu, avšak za cenu zvýšeného krvácení (DAPT 2,5 % vs. ASA 1,6 %; HR 1,61; p = 0,001). Studie DAPT dále ukázala, že prodloužení duální antiagregace ve složení ASA plus prasugrel nebo klopidogrel na 36 měsíců statisticky signifikantně zvýšilo nekardiovaskulární mortalitu (DAPT 1,0 % vs. ASA 0,5 %; HR 2,23; p = 0,002) a také celkovou mortalitu (DAPT 2,0 % vs. ASA 1,5 %; HR 1,36; p = 0,05). Otázkou tak je, zda i přesto zůstává doporučení k podávání prasugrelu nebo klopidogrelu v prolongaci DAPT na základě těchto výsledků oprávněné.

Studie PEGASUS-TIMI 54 zkoumala účinky dlouhodobého podávání tikagreloru v dávce 2× 90 mg nebo 2× 60 mg přidaného k léčbě ASA vs. placebo u více než 21 000 pacientů s anamnézou infarktu myokardu 1–3 roky před randomizací a alespoň jedním dalším aterotrombotickým rizikovým faktorem (Bonaca MP et al., N Engl J Med 2015). Sledování bylo alespoň 12 měsíců, nicméně medián sledování dosahoval 33 měsíců.

Z celkových výsledků vyplývá, že léčba tikagrelorem v obou dávkách snižovala riziko úmrtí, infarktu myokardu a cévní mozkové příhody ve srovnání s placebem, ale také zvyšovala riziko krvácivých komplikací, i když nevedla k nárůstu fatálního nebo intrakraniálního krvácení. V podskupině více než 10 000 pacientů, kteří byli zařazeni do studie méně než 2 roky od IM a méně než rok od ukončení iniciální DAPT, vedlo podávání tikagreloru (2× 60 mg) opět k významnému snížení počtu KV příhod a nárůstu krvácivých komplikací (i v tomto případě bez zvýšení fatálního a intrakraniálního krvácení). Kromě toho však bylo dosaženo jak statisticky významné redukce KV mortality (HR 0,71; p = 0,0041), tak i celkové mortality (HR 0,80; p = 0,018). Lze tak konstatovat, že tato evidence pro tikagrelor vyznívá mnohem příznivěji než závěry studie DAPT s prasugrelem a klopidogrelem.

Hodnocení rizika krvácení a ischemie při prolongaci DAPT

A jak při volbě prolongované DAPT po AKS hodnotit riziko krvácení a riziko ischemie? Ukazatelem pro nižší riziko krvácení může být dobrá tolerance DAPT v iniciálních 12 měsících léčby, lze využít také skórovací systémy (například skóre ARC). Naproti tomu riziko ischemie zvyšuje farmakologicky léčený diabetes, opakovaný IM, rozsáhlé koronární postižení, nemoc periferních tepen, komplikace aterosklerózy ve věku mladším 45 let, renální insuficience či nutnost komplexní PCI s implantací více stentů.

(red)