Proč by se s podáním gliflozinů v léčbě HF nemělo otálet?

Souvislost mezi diabetem (DM) a srdečním selháním (HF) odhalila již Framinghamská studie, která zachytila DM u vysokého procenta nemocných, u nichž došlo k rozvoji HF. I další práce potvrzují, že diabetes zvyšuje riziko vzniku HF, a to nezávisle na ischemické chorobě srdeční či hypertenzi a že může způsobovat syndrom označovaný jako diabetická kardiomyopatie.

Jak významné je riziko HF u diabetiků a co u nich ovlivňuje rozvoj srdeční dysfunkce? Platí, že u diabetiků 2. typu je nejen riziko srdečního selhání významně zvýšeno, ale navíc u čtvrtiny z nich je HF první kardiovaskulární (KV) komorbiditou, která se u nich objeví.

Podle analýzy dat jedinců s diabetem nad 65 let z databáze Medicare mezi lety 1994–1999 tvořila incidence srdečního selhání u těchto nemocných 12,6 % za rok. Mnohem více alarmující je skutečnost, že mortalita diabetiků s rozvinutým srdečním selháním dosahovala 32,7 % za rok a byla téměř 10× vyšší než u pacientů s diabetem bez srdečního selhání (3,7 %/rok). Elevace NT-proBNP tak zásadním způsobem predikuje prognózu diabetiků. Tu u nich dále zhoršuje ještě současné poškození ledvin a vznik kardiorenálního syndromu.

Jak vzniká diabetická kardiomyopatie?

Na vysokém výskytu srdečního selhání, ale i na zhoršeném průběhu KV příhod u diabetiků se podílí diabetická kardiomyopatie. Za její hlavní příčinu se považují vaskulární endoteliální dysfunkce, mikroangiopatie, oxidativní stres a mitochondriální dysfunkce myocytů s následnou apoptózou, buněčnou smrtí a fibrózou myokardu – vše následek hyperglykemie, inzulinorezistence a dyslipidemie. Podstatnou negativní roli v celém procesu rozvoje kardiomyopatie hrají i prozánětlivé a proliferativní změny hlavně na úrovni malých kapilár. Podle toho, zda v patogenezi převažují procesy spojené s lipotoxicitou, glukotoxicitou či hyperinzulinemií a inzulinorezistencí, dominuje v klinickém obrazu buď porucha diastolické funkce (fenotyp dilatační kardiomyopatie), nebo porucha kontraktility myokardu (fenotyp restriktivní kardiomyopatie).

Riziko rozvoje srdečního selhání u diabetiků dále umocňují komorbidity, které diabetes často provázejí, jako například hypertenze. Výsledkem tlakového přetížení a trofických vlivů je nejprve kompenzovaná a později dekompenzovaná koncentrická hypertrofie se systolickou dysfunkcí.   

U diabetu je dále více než dvojnásobně zvýšené riziko poruch srdečního rytmu (fibrilace i flutteru síní), přičemž i tato kombinace je pro pacienty dosti maligní. Na základě dat například ze studie ADVANCE totiž víme, že diabetici s fibrilací síní (AF) mají signifikantně zvýšenou celkovou i kardiovaskulární mortalitu v porovnání s diabetiky bez AF.

Jak omezit dopady srdečního selhání u diabetiků?

Větší využívání stanovování NT-proBNP u asymptomatických pacientů tak může přispět ke zlepšení časné diagnostiky srdečního selhání u diabetiků a k bezodkladnému zahájení účinné terapie, ale také umožní selektovat nemocné ve zvýšeném riziku HF (NT-proBNP > 125 pg/ml), u kterých lze podáním preventivní léčby oddálit rozvoj srdečního selhání, jak dokládají například výsledky studie PONTIAC (Huelsmann et al. J Am Coll Cardiol 2013;62:1365–1372). V ní byli diabetici s NT-proBNP > 125 pg/ml bez známek HF a bez přítomné jiné KV choroby buď léčeni inhibitory RAAS a beta-blokátory, jako kdyby u nich bylo již rozvinuto srdeční selhání, nebo placebem. Po dvou letech se ukázalo, že v intenzivně léčené skupině došlo k signifikantní redukci rizika rozvoje HF.

Nově se mohou snížením rizika rozvoje HF pochlubit také glifloziny. Již studie DECLARE-TIMI 58 s dapagliflozinem potvrdila, že největší efekt z hlediska prevence rozvoje srdečního selhání byl zaznamenán u nemocných s vyšší hodnotou NT-proBNP. To mimo jiné dokládá, že podle NT-proBNP je možné i u diabetických pacientů stratifikovat riziko srdečního selhání a vytipovat ty, kteří by bez ohledu na glykovaný hemoglobin profitovali z preventivního podání gliflozinů. Dostupná data totiž naznačují, že role dapagliflozinu, ale i dalších inhibitorů SGLT2 není pouze terapeutická, ale ve vztahu k srdečnímu selhání i preventivní.

Zatím však takovému preventivnímu využití gliflozinů v klinické praxi brání platná úhradová kritéria. Prevence srdečního selhání u diabetiků je sice možná i klasickou léčbou, která byla testována ve studii PONTIAC, avšak v optimálním případě by měla být postavena na podání gliflozinů a využití kombinace jejich vysoké antidiabetické efektivity a kardioprotektivních i nefroprotektivních účinků. Z praktického hlediska je výhodou také jejich jednoduché podání bez nutnosti titrace a možnost indikace gliflozinů u různých podskupin pacientů. Proto by bylo užitečné dosáhnout zrušení úhradové limitace vázané na hodnotu hemoglobinu vyšší než 60 mmol/mol.

Jaké by bylo optimální postavení gliflozinů v algoritmu léčby HF?

Podíváme-li se na aktuální doporučení pro léčbu srdečního selhání s redukovanou ejekční frakcí (HFrEF) bez ohledu na přítomnost diabetu, jsou v nich zmíněny čtyři lékové skupiny (tzn. inhibitory RAAS, beta-blokátory, antagonisty mineralokortikoidních receptorů – MRA a glifloziny) jako čtyři rovnocenné základní pilíře léčby. Nabízí se tak otázka, jaký by měl být správný postup podání gliflozinů v kontextu ostatních lékových tříd. Na jednu stranu autoři doporučení sami uvádějí, že glifloziny by měly být podány pacientovi, který už je léčen třemi ostatními základními léky v optimálním dávkování. Podle zavedených postupů by ale postupná uptitrace dávky inhibitorů RAAS a beta-blokátorů do optimálního dávkování trvala až 12 měsíců, což ovšem vede k zbytečnému oddalování klinického přínosu komplexní léčby, včetně gliflozinů. Také neexistuje dostatek důkazy o tom, že by maximální dávkování doporučených základních tříd léků spolehlivě zlepšovalo výsledný stav pacientů v porovnání s nižšími dávkami farmakoterapie. Na druhou stranu je podle výsledků klinických studií a metaanalýzy známo, že přínosy z léčby glifloziny se u nemocných projevují velmi brzy, a tak není odborný důvod jejich podávání příliš zpožďovat. Například ve studii DAPA-HF s dapagliflozinem se statisticky signifikantní přínos této léčby projevil již po 28 dnech sledování.

Proto se objevují návrhy pro různé modely rychlého zahájení léčby HF. Podle jednoho z nich by se mělo začít se současným podávání beta-blokátorů a inhibitorů SGLT2, následně podat ARNI a pak MRA. Tento postup vychází z předpokladu, že prioritní podání gliflozinu a ARNI povede ke stabilizaci funkce ledvin, což usnadní následné podání a trvalé užívání MRA.

Jiný z alternativních modelů terapie pracuje s podáváním léků podle fenotypu srdečního selhání a další počítá s rychlým podáváním nízkých dávek všech základních lékových skupin během jednoho týdne a postupnou titrací dávek během jednoho měsíce, což ovšem vyžaduje četnější návštěvy lékaře a při výskytu nežádoucích účinků neumožňuje zjistit, který lék je vyvolal.

S edukací při podávání gliflozinů pomohou i tištěné materiály

Změně zavedené strategie postupné uptitrace základních léků brání nejen určitá terapeutická inercie, kdy se velká část lékařů drží léta zavedených postupů, ale zejména nastavená úhradová kritéria a preskripční limitace. Na druhou stranu se zdá, že díky snížení cen některých tradičních kardiovaskulárních léků by mohli lékaři v terénu najít ve svých preskripčních limitech prostor i pro frekventnější podávání moderních léků na srdeční selhání. Výhodou terapie glifloziny je i její jednoduchost, protože nevyžaduje titraci ani přílišnou monitoraci renálních funkcí. Klíčové je pacienty dobře edukovat v prevenci genitálních infekcí, k čemuž kardiologové mohou využít i nové edukační materiály, které nemocným srozumitelně vysvětlí působení inhibitorů SGLT2 i jejich možné nežádoucí účinky.

Na ketoacidózu pozor hlavně u diabetiků s inzulinem

Dalším potenciálně závažným nežádoucím účinkem spojovaným s léčbou glifloziny je ketoacidóza. Její výskyt je však extrémně vzácný a pacientům bez diabetu prakticky nehrozí. Proto by obavy z jejího výskytu určitě neměly bránit častějšímu podávání inhibitorů SGLT2 pacientům se srdečním selháním. Myslet na ketoacidózu by se mělo zejména u nemocných, kteří jsou současně léčeni inzulinem a mají suboptimální compliance, a samozřejmě také u diabetiků, kteří již v minulosti diabetickou ketoacidózu prodělali. V těchto případech by bylo vhodné podávání gliflozinů konzultovat také s diabetologem. Zvýšené riziko ketoacidózy při léčbě glifloziny dále hrozí u diabetiků v důsledku významného stresoru, jakým může být chirurgická intervence či sepse. Podobně negativně může působit i alkoholový exces. V souvislosti s glifloziny a kardiorenálním syndromem je třeba také připomenout, že při velkém poklesu renálních funkcí se významně snižuje antidiabetický efekt inhibitorů SGLT2, nicméně jejich kardioprotektivní a renoprotektivní účinky zůstávají zachovány.

Při podávání gliflozinů z kardiologické indikace je třeba zvažovat stav kongesce pacienta, protože léčba inhibitory SGLT2 má diuretický efekt. Ten je žádoucí při hyperhydrataci, nicméně u nemocných s indikovanými diuretiky může být přítomna hypohydratace, a tam je třeba zvažovat úpravu dávky diuretik, aby nedošlo k dehydrataci. Na druhou stranu výhodou gliflozinů je, že u řady pacientů takto léčených lze diuretika často vysadit úplně.

(red)