Hidradenitis suppurativa – léčba podle fenotypů?

Heterogenní klinický obraz – heterogenní klasifikace

Na úvod svého vystoupení poznamenala, že pacienti s hidradenitis suppurativa (HS) mají velmi heterogenní klinický obraz (různé projevy a závažnost nemoci, místa postižení, primární a sekundární léze apod.) a taktéž velmi odlišně reagují na léčbu. „Je tedy zřejmé, že máme co do činění s onemocněním, které má mnohé fenotypy. Otázkou je, zda se tyto fenotypy mohou lišit v etiologii a prognóze, a tudíž implikovat různé terapeutické strategie,“ dodala s tím, že tato teorie podnítila hledání vzorců ve sledovaných proměnných, které by mohly pomoci zefektivnit léčbu HS a zlepšit prognózu nemocných.

Jak dále J. Cabete uvedla, poprvé byla klasifikace HS s ohledem na jednotlivé fenotypy popsána před deseti lety francouzskou skupinou, která provedla analýzu latentních tříd na datech od 618 pacientů (Canoui-Poitrine F et al., J Invest Dermatol 2013). Definovány přitom byly tři fenotypy:

• axilárně-mamární (LC1)
• folikulární (LC2)
• gluteální (LC3)

„Od té doby následovaly především klinické klasifikace a nedávno jsme se dočkali také integrované genotypové, endotypové a fenotypové analýzy,“ naznačila. Zmínila se nejprve o nizozemsko-dánské práci (Van der Zee HH, Jemec GBE, J Am Acad Dermatol 2015), jež navrhla dělení HS na šest subtypů:

• regular (zánětlivé léze v typických oblastech)
• scarring folliculitis (pustuly, cysty, kribriformní jizvy, komedony)
• frictional furuncles (hluboko uložené noduly v místech tření)
• conglobata (noduly a cysty na zádech a v obličeji)
• syndromic (souběžné projevy artritidy a pyoderma gangraenosum)
• ectopic (projevy v obličeji)

Ve stejném roce prezentovali autoři ze Španělska jednoduchou klasifikaci rozlišující HS se zánětlivým fenotypem, pro který jsou charakteristické abscesy, fistuly, jizvy a absence komedonů, nebo s folikulárním fenotypem, kdy se vyskytují otevřené či uzavřené komedony, folikulitida, papuly, pustuly, noduly a pouze občasné abscesy (Martorell A et al., AAD 2015). „Tato publikace se zároveň zmiňuje o prognóze pacientů – konkrétně o tom, že zánětlivý fenotyp je spojen s větší agresivitou a rizikem progrese onemocnění,“ komentovala J. Cabete. Jiná klasifikace, navržená ve Velké Británii (Naasan H, Affleck A, Clin Exp Dermatol 2015), zase dělí HS podle postižených lokalizací na typickou (axily, třísla, prsa, perineum, gluteální oblast) a atypickou (obličej, šíje, retroaurikulární oblast, distální části končetin). Podobně pak britští autoři (Frew JV et al., Br J Dermatol 2019) zveřejnili klasifikaci rozdělující HS na typickou, atypickou a syndromickou.

„Tím ovšem vývoj jednotlivých fenotypických podskupin HS nekončí, neboť Linnea Thorlacius a její tým přišli s návrhem klasifikace na ‚horní typ‘, to znamená s ohnisky v axilární a mamární oblasti, respektive ‚dolní typ‘ s ložisky v ingvinální, genitální, pubické, perineální a gluteální oblasti,“ upozornila J. Cabete s odkazem na práci uveřejněnou roku 2022 (Thorlacius L et al., Arch Dermatol Res 2022). Autoři přitom dodávají, že přední část těla je častěji postižena u žen, zatímco u mužů je tomu naopak. Ještě o rok starší je multimodální analýza latentních tříd (Cazzaniga S et al., J Invest Dermatol 2021), využívající data 1 064 pacientů, která identifikuje tři následující fenotypy HS:

• axillary-mammary-groin (LC1) – vyskytuje se asi v 20 % případů, postihuje častěji ženy, kuřáky, obézní jedince, typický je časný nástup a závažný průběh onemocnění
• axillary-gluteal-groin (LC2) – vyskytuje se asi v 30 % případů, postihuje častěji muže, kuřáky, typický je časný nástup a středně těžký až těžký průběh onemocnění
• axillary-groin (LC3) – vyskytuje se asi v 50 % případů, postihuje častěji ženy, typický je pozdější nástup, kratší doba trvání a méně závažné onemocnění

„Ukázala jsem vám tedy sedm různých klasifikací klinických fenotypů hidradenitis suppurativa. Proč ale nejsou široce využívány v běžné praxi? Zejména proto, že jejich vzájemná souvislost a spolehlivost v hodnocení je nízká, takže je nelze plně využít ve výzkumu, a že nám neumožňují predikovat prognózu nemocného a vybrat pro něj tu nejlepší strategii léčby. Jednoznačně nejsou tím, co do budoucna potřebujeme,“ konstatovala J. Cabete a dodala, že je třeba pracovat na vývoji klasifikace se spolehlivými fenotypovými deskriptory a jasnými důsledky pro terapii a prognózu onemocnění. Taková klasifikace však pravděpodobně bude muset brát v potaz nejen klinický fenotyp, ale i genotyp a endotyp pacienta. „Problém je v tom, že o nich toho prozatím příliš nevíme. V případě genotypu mluvíme hlavně o polymorfismech komplexu gamma-sekretázy, ne všichni nemocní ale tyto variace mají. Pokud jde o endotypy, někdy se zase příliš soustředíme na dysregulaci signální dráhy Notch/PIK3/AKT,“ podotkla J. Cabete.

Zmínila se přitom o práci z roku 2021 (Gonzáles-Manso A et al., Dermatology 2021), která se zabývala cluster analýzou morfologických profilů a biomarkerů pacientů s HS a definovala dva základní endotypy – folikulární a zánětlivý. Ukázalo se, že folikulární endotyp je mimo jiné asociován s časným nástupem onemocnění, zvýšenou hladinou IL-10 a mutacemi komplexu gamma-sekretázy, přičemž hlavní roli v rozvoji HS hraje patrně genetické pozadí nebo změny mikrobiomu. Naproti tomu zánětlivý endotyp je obvykle spojen s pozdějším nástupem onemocnění, zvýšenými hladinami IL-1, IL-6 nebo IL-17 a C-reaktivního proteinu a je zřejmě ovlivněn faktory životního stylu, které řídí zánět zprostředkovaný Th1 a Th17-lymfocyty (nadměrná aktivace vrozené a adaptivní imunitní odpovědi). „Pacienti ovšem mohou přejít z folikulárního subtypu k zánětlivému, a to mechanismem, který nám není znám,“ komentovala J. Cabete, avšak dodala, že ani tato klasifikace není vhodná pro pokrytí všech nemocných s HS.

„A protože jasnou klasifikaci k dispozici doposud nemáme, zpravidla v naší každodenní praxi používáme to, co nám vyhovuje nejlépe. Osobně se vždy snažím nejprve zjistit, zda má daný jedinec vysokou pravděpodobnost agresivního průběhu nemoci, tedy určit, zda má zánětlivý, nebo folikulární fenotyp. Víme, že pacient se zánětlivým fenotypem bude mít abscesy, píštěle či jizvy, u toho s folikulárním fenotypem jsou přítomny komedony, folikulitida, noduly či akneiformní jizvy,“ naznačila J. Cabete.

U nemocného se zánětlivou formou HS je potřeba usilovat o včasnou diagnostiku a podání proaktivní, protizánětlivé léčby. „V žádném případě byste neměli odkládat indikaci biologické terapie. A rozhodně byste se neměli obávat použití ultrazvuku, jestliže máte pochybnosti o diagnóze. Někdy vás výsledky tohoto vyšetření mohou překvapit, když odhalí například subklinické píštěle. Což je signál progresivnějšího průběhu nemoci,“ zdůraznila. Upozornila dále, že u mužů jsou častější gluteální, perianální nebo perineální projevy. Pro jejich dobrou charakterizaci je vhodné indikovat vyšetření magnetickou rezonancí, jež mimo jiné umožní posoudit rozsah onemocnění, počet a typ píštělí. Co se týká folikulárního fenotypu, někteří z pacientů, zejména muži, mohou mít mnohočetné komedony na zádech a v gluteální oblasti, častěji může jít také o dlouhodobé kuřáky, jedince s anamnézou těžkého akné nebo s nadváhou. Pozorovány mohu být i akneiformní jizvy, postižení obličeje, šíje nebo retroaurikulární oblasti.

„U takto nemocných samozřejmě nejsou první volbou biologika. Je potřeba se zaměřit na topickou, popřípadě antibiotickou léčbu nebo podání retinoidů, někdy musíme přistoupit ke kombinaci léků – nad rámec doporučených postupů,“ uvedla J. Cabete. Obtížně léčitelnou podskupinou jsou pak podle ní pacienti se syndromickou HS, u kterých může k lepší predikci odpovědi na léčbu pomoci průtoková cytometrie a sekvenování nové generace.

(red)