Řešení rezistence při léčbě melanomu – nejen fekální transplantace

Přednášející sdílela s kolegy sledujícími její digitální přenos fotografie původně 12mm léze 74leté pacientky s melanomem stadia IIIC a in transit metastázami, pořízené před intralezionální injekční aplikací látky s aktivátorem toll-like receptorů (TLR7/8) a agonistou RIG-1, a také záběry pořízené po následné regresi. Klinická reakce na tuto terapii byla dobrá – u nemocné došlo již po první injekci 150 mg látky CV8102 k výraznému přechodnému zvýšení hladin interleukinu 6 a C-reaktivního proteinu (CRP) a po pěti podáních k částečné regresi ošetřené maligní léze. A ke kompletní regresi všech in transit metastáz tumoru po 12 týdnech léčby. Léčba pokračovala 9 měsíců bez jakékoliv lokoregionální regrese, poté byla nicméně u nemocné intraabdominálně zjištěna nová léze v měkké tkáni (Eigentler TK et al., AACR 2019). Jaké jsou další možnosti postupu u pacientů, kteří vykazují rezistenci vůči těmto moderním léčivům?

Fekální transplantace u pacientů s melanomem

Dobrá reakce na transplantaci mikrobiomu pacientům s melanomem refrakterním vůči checkpoint inhibitorům již byla v literatuře dříve dokumentována. V prezentované klinické studii (Davar D et al., Science 2021) absolvovalo 15 pacientů s primární rezistencí vůči léčbě režimem s obsahem anti-PD-1 (a jeden se stabilním onemocněním) fekální transplantaci mikrobionty pocházející od 7 dárců v kombinaci s pembrolizumabem. Byla zaznamenána míra objektivní odpovědi (ORR) v úrovni 20 % (3/20) a míra kontroly onemocnění (DCR) 40 %. Podobné údaje (ORR 30 %) uváděli ve své práci i Baruch EN et al. (Science 2021) u nemocných s primární nebo sekundární rezistencí (n = 10). Mechanismy stojící za tímto působením lidského mikrobiomu jsou hodnoceny i ve studii Horizon 2020, podporované Evropskou unií (Hadrich D, Future Sci OA 2020).

I chemoterapie může mít souvislost s mikrobiomem a jeho funkcemi – kromě toho, že může příznivě ovlivňovat citlivost tumoru vůči jiným léčivům, a to indukcí genových mutací a neoantigenů (Johnson BE et al., Science 2014), vytvářením vhodného mikroprostředí (Demaria S et al., Clin Cancer Res 2001) či aktivací imunitního systému (Hervieu A et al., J Invest Dermatol 2013), může také právě modifikovat složení mikrobioty (Viaud S et al., Science 2013). A také pozitivně vzájemně interferovat s léčbou checkpoint inhibitory u některých malignit (Funazumi M et al., Ann Dermatol 2016), například senzitizovat tumor vůči jejich působení (Pfirschke C et al., Immunity 2016).

Autorka virtuálního sdělení informuje i o probíhající německé studii fáze 2 (PROMIT), v níž se s kolegy zaměřuje právě na zkoumání možnosti senzitizace tumoru u pacientů s metastatickým melanomem, primárně rezistentním vůči checkpoint inhibitorům (n = 38). I v jejím rámci kombinují krátkodobé působení chemoterapeutika (dakarbazinu 850 mg/m³ Q3W 2´) s následnou opětovnou imunoterapií stejným inhibitorem a posuzují výsledky této léčby.

Inhibitory histonových deacetyláz a jiné způsoby senzitizace

Další z možností zvýšení citlivosti vůči checkpoint inhibitorům je podpora regulace protinádorové imunitní odpovědi působením inhibitorů histonových deacetyláz (HDAC), které jsou schopné ovlivňovat expresi ligandů PD-LI, aktivitu protilátek CTLA-4, NK buněk i myeloidních supresorových buněk (MDSCs), jak publikovali Yeon M et al. (Front Cell Dev Biol 2020;8:486).

Pro pacienty se zhoubným melanomem primárně rezistentním vůči checkpoint inhibitorům doposud nejsou k dispozici dostatečně dobré terapeutické prostředky. I proto probíhají výzkumy na několika frontách – modulace mikrobiomu se zdá být slibnou cestou ke zvýšení citlivosti k léčbě, nicméně mechanismus tohoto působení prozatím není znám a bude jej nutné ještě dále podrobněji studovat. A studovat bude nutné i toxicitu a specificky neurotoxicitu využívané buněčné léčby.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které během virtuálního kongresu EADV 2021 přednesla:
Prof. Dr. med. Lucie Heinzerling, MPH
Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie, LMU Klinikum, Mnichov, Německo