Jak diabetes ovlivňuje mozek dětí?

V klidovém režimu je u dětí 44–87 % celkové tělesné spotřeby glukózy využito pro metabolismus mozku. Nejvyšší spotřebu mají děti ve věku mezi čtvrtým a pátým rokem, kdy je téměř dvojnásobná oproti dospělým – právě v této době se totiž mozek intenzivně vyvíjí a roste.

Dlouhodobě byly za hlavní hrozbu pro mozkové buňky považovány hypoglykemie, přičemž u zdravých dětí bez diabetu jde o pokles glykemie pod 3,3 mmol/l. Již dřívější práce mimo jiné ukázaly, že snížení pozornosti a mentální flexibility se více projeví až při glykemii okolo 2,2 mmol/l a že porucha vědomí se objevuje při poklesu glykemie k 1 mmol/l. Experimentální práce na myších modelech ovšem naznačily, že pokud bylo zvíře zdravé, opakované epizody středně těžké hypoglykemie u něj nevedly ke změně kognitivních funkcí a naopak dokonce podpořily růst mozku. Pokud ale byly myši s diabetem vystaveny trvalým hyperglykemiím, snášely hypoglykemické příhody velmi špatně a byl u nich pozorován pokles kognitivních funkcí. Nabízí se tedy otázka, zda mozkovou tkáň dlouhodobě negativně ovlivňují nízké koncentrace glukózy v krvi, nebo spíše ty vysoké.

Co u diabetiků přispívá k rozvoji kognitivní dysfunkce?

Na problematiku kognitivních dysfunkcí u pediatrických pacientů s diabetem 1. typu (DM1) se zaměřilo několik různých prací. Například metaanalýza 19 studií zahrnující přes 2 000 osob potvrdila, že dětští diabetici mají celkově snížené kognitivní funkce ve srovnání s dětmi zdravými, ale nezjistila žádnou souvislost s hypoglykemiemi, a to ani v případě opakovaných těžkých epizod (Gaudieri PA et al., Diabetes Care 2008). Americká studie, jež zahrnula předškoláky s DM1, zase poukázala na fakt, že v případě vysoké hodnoty glykovaného hemoglobinu (HbA_1c nad 70 mmol/mol) měly tyto děti dlouhodobě redukovanou schopnost učení, porozumění řeči a snížené motorické tempo, nicméně ty s nízkým HbA_1c uvedené obtíže nevykazovaly ani po těžké hypoglykemii (Patiño-Fernández AM et al., Pediatr Diabetes 2010).

Recentní práce, kterou Liu S et al. publikovali letos v časopise Diabetologia, pak shledala, že diabetes je nezávislým faktorem zvyšujícím riziko neurovývojových poruch, klíčová je ovšem koncentrace HbA_1c, potažmo glykemie. Děti s HbA_1c dlouhodobě pod 58 mmol/mol měly v této studii riziko kognitivních dysfunkcí téměř srovnatelné s běžnou populací, děti s HbA_1c nad 70 mmol/mol ho ale měly čtyřnásobně zvýšené.

Další zásadní data přinesla publikace Ghetti S et al., která byla zveřejněna v Diabetes Care v roce 2020 a která hodnotila vliv prodělané diabetické ketoacidózy (DKA) na kognici. Ukázalo se, že DKA ovlivňovala mozkovou činnost obdobně devastujícím způsobem jako těžká hypoglykemie (nebo třeba komoce), navíc často trvala mnohem déle. Každá prožitá DKA totiž byla asociována s následným snížením IQ či zhoršením skóre ve všech testovaných oblastech (například prostorová paměť, krátkodobá i dlouhodobá paměť). Tento efekt přitom zůstal setrvalý, pokud zvýšená hodnota HbA_1c perzistovala po delší dobu, pokud ale došlo k následnému poklesu HbA_1c, efekt na IQ se snížil. Nejhorší vliv s dlouhodobým následkem byl pozorován u dětí s DKA před čtvrtými narozeninami.

Jak působí vysoká koncentrace glukózy v krvi na neurony?

Je známo, že hyperglykemie spouští patologické procesy v nervové buňce a že glykovaný myelin se stává cílem pro makrofágy, což vede k poškození myelinizace. Hyperglykemie tudíž činí mozek zranitelnějším pro všechny inzulty včetně hypoglykemie, v konečném důsledku proto diabetes pravděpodobně zrychluje proces stárnutí mozku. Průlomové výsledky v této oblasti, které zahýbaly světem dětské diabetologie, přineslo několik studií americké výzkumné skupiny DirecNet (Diabetes Research in Children Network), které v čase sledovaly vývoj a morfologické změny mozkové tkáně pomocí vyšetření MR u dětských diabetiků předškolního či mladšího školního věku a zdravých kontrol. Ukázalo se mimo jiné, že diabetes a jeho délka trvání má jednoznačný vliv na alteraci bílé hmoty, přičemž snížení axonální difuzivity bylo pozorováno v celém mozku a vedlo k poklesu IQ, byť jen o několik málo bodů v porovnání s dětmi bez diabetu. Změny v bílé hmotě přitom zásadně korelovaly s vysokou glykemií a její variabilitou a paradoxně vůbec nekorelovaly s hypoglykemií (Barnea-Goraly N et al., Diabetes Care 2014). Pokračování této studie pak potvrdilo, že uvedené abnormality bílé hmoty jsou perzistující a stále závisejí na horším HbA_1c (Fox LA et al., Diabetologia 2018).

Pokud se týká hodnocení šedé hmoty v různých oblastech mozku, bylo prokázáno, že u dětí s DM1 a HbA_1c nad 70 mmol/mol byl její objem zmenšen bilaterálně temporo-okcipitálně a dále v oblasti cerebella, což bylo asociováno se ztrátou IQ bodů v testech (pracovní paměť, rozhodovací funkce, kontrola motoriky). Naopak bylo detekováno zvětšení objemu šedé hmoty v levém prefrontálním kortexu, insule a předním temporálním laloku, které ale nekorelovalo s žádnou změnou IQ (Marzelli M et al., Diabetes Care 2014).

Tento poznatek logicky vedl ke spekulacím, co uvedené zvětšení šedé hmoty vlastně znamená a zda může jít o kompenzaci ztráty objemu v oblasti mozečku. Do jisté míry na to odpověděla nedávno publikovaná studie autorů Foland-Ross LC et al. (Diabetes 2020), která využila vyšetření pomocí funkční MR a u dětí s DM1 a zdravých kontrol sledovala mozkovou aktivaci při zapojení pracovní paměti v různých testech. Ze závěrů mimo jiné vyplynulo, že diabetici mají větší modulaci některých oblastí mozku a že patrně skutečně jde o kompenzatorní mechanismus umožňující zachování schopnosti pracovní paměti.

Jak u dětí s diabetem redukovat riziko trvalého poškození mozku?

Ze studií DirecNet je tedy zřejmé, že z dlouhodobého hlediska je růst mozku (regionů bílé i šedé hmoty) dětí s DM1 signifikantně snížen ve srovnání se zdravými jedinci stejného věku, nicméně opět je třeba brát v potaz korelaci s hodnotou HbA_1c – čím vyšší, tím jsou výsledky horší. Také se ukazuje, že dítě, které má diabetes od předškolního nebo mladšího školního věku a není u něj tato choroba ideálně kompenzována, vstupuje do dospělosti s menším objemem mozkové tkáně a kompenzací některých mozkových oblastí. V případě, že se k tomu později ve vyšším věku přidá například ateroskleróza či hypertenze, dochází k výraznější atrofii CNS a taktéž ke zvýšení rizika neurologických obtíží. Důležité je proto u dětských pacientů již v předškolním věku zajistit výbornou kompenzaci diabetu, a to i za cenu občasných hypoglykemií, neboť se tím jednoznačně redukuje riziko trvalého poškození jejich mozku.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na 57. diabetologických dnech 2021 přednesla: 
doc. MUDr. Štěpánka Průhová, Ph.D. 
Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha