Proč na výběru „bazálu“ u DM2 opravdu záleží?

Jakkoli mají moderní antidiabetika, jako jsou inhibitory SGLT2 či agonisté GLP-1 (GLP-1 RA), skvělá data týkající se kardioprotektivity a nefroprotektivity, a jejich podání je podle recentních guidelines ADA i EASD preferováno k léčbě diabetu 2. typu u pacientů s aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním, chronickým onemocněním ledvin (CKD) nebo srdečním selháním (HF), nemusejí být u každého nemocného stejně účinná v dosahování cílových hodnot glykemie a glykovaného hemoglobinu (HbA_1c). Nepodaří-li se u diabetiků 2. typu dosáhnout uspokojivé metabolické kompenzace s využitím perorálních antidiabetik (PAD) či jejich kombinace, mělo by se zvážit zahájení inzulinoterapie přidáním bazálního inzulinu. Dá se tedy říci, že i když se v poslední době postavení inzulinu v léčbě diabetu 2. typu poněkud mění, stále jde o velmi efektivní terapii, která je v konkrétních situacích nezastupitelná.

Jak vybrat optimální bazální inzulin?

Při zahajování inzulinoterapie se u diabetiků 2. typu preferuje podání bazálního inzulinu. Od dříve používaného inzulinu NPH se postupně přešlo k 1. generaci bazálních inzulinových analog (inzulin glargin 100 U/ml, inzulin detemir) a až k – v dnešní době favorizované – 2. generaci bazálních inzulinových analog (inzulin glargin 300 U/ml – Gla-300, inzulin degludek – iDeg-100). Ta nabízejí srovnatelnou či lepší účinnost glykemické kontroly v porovnání s prvogeneračními dlouhodobě působícími analogy, avšak mají lepší bezpečnostní profil. Kromě nižšího rizika hypoglykemických příhod je další výhodou bazálních analog 2. generace delší účinek, prakticky bezvrcholový průběh, nižší variabilita, lepší aplikační technika a větší flexibilita podání. Přesto mezi moderními bazálními inzuliny existují jisté rozdíly. Jak tedy v individuálním případě vybrat pro daného nemocného optimální bazální inzulin? Pojďme se podívat na některé méně diskutované aspekty léčby bazálními inzuliny blíže.

Výskyt hypoglykemie během titrace

Porovnat účinnost a bezpečnost bazálních analog 2. generace si dali za cíl autoři studie BRIGHT (Rosenstock J et al., Diabetes Care 2018). Této randomizované non-inferiorní „head-to-head“ studie se účastnilo více než 900 dospělých jedinců s nedostatečně kompenzovaným diabetem 2. typu, dosud neléčených inzulinem, kteří byli randomizováni k podávání inzulinu glargin 300 U/ml nebo inzulinu degludek 100 U/ml jednou denně, a to po dobu 24 týdnů. Výsledky potvrdily srovnatelné zlepšení v glykemické kontrole během celého sledovaného období 24 týdnů, přestože oba inzuliny mají odlišnou strukturu i mechanismus postupného uvolňování z podkožního depa. Významné rozdíly v bezpečnosti však byly zaznamenány v průběhu titračního období, to znamená během prvních 12 týdnů léčby. V tomto období bylo podávání Gla-300 asociováno s nižším výskytem a četností všech předdefinovaných typů hypoglykemických příhod. V porovnání s terapií iDeg-100 bylo zaznamenáno o 43 % méně závažných anebo potvrzených hypoglykemií (< 3 mmol/l) kdykoli během dne nebo o 35 % méně potvrzených nočních hypoglykemií.

Redukce hypoglykemických epizod v úvodu léčby bazálním inzulinem přitom může nejen snížit riziko jejich následného vzniku, ale také podpořit efektivní titraci a adherenci pacientů. Podle retrospektivní kohortové studie dojde k předčasnému přerušení léčby bazálním inzulinem signifikantně častěji u pacientů s diabetem 2. typu, u nichž se hypoglykemie vyskytne již během prvních 6 měsíců (Dalal MR et al., Curr Med Res Opin 2017). Potvrzují to i závěry mezinárodního on-line průzkumu u bezmála tisíce dospělých diabetiků 2. typu dosud neléčených inzulinem, podle kterých je právě hypoglykemie vedle přibývání na hmotnosti nejčastější příčinou přerušení nebo ukončení inzulinoterapie – a to zhruba ve třetině případů (Peyrot M et al., Curr Med Res Opin 2017).

Subanalýza u pacientů s renální insuficiencí

Subanalýza studie BRIGHT, která se zabývala hodnocením glykemické kontroly u pacientů s renálním onemocněním, odhalila další možné odlišnosti mezi oběma bazálními analogy 2. generace. Z jejích závěrů plyne, že podávání Gla-300 bylo v podskupině pacientů s eGFR < 60 ml/min/1,73 m² spojeno se signifikantně větší redukcí HbA_1c od počátku sledování do 24. týdne (8,58 %; 6,94 %) než léčba inzulinem iDeg-100 (8,30 %; 7,28 %), a to bez zvýšení rizika hypoglykemie. Průměrný rozdíl HbA_1c činil –0,43 % (95% CI; −0,74 až −0,12). Hodnoty HbA_1c v ostatních renálních podskupinách byly obdobné pro oba hodnocené druhy inzulinu po celou dobu 24týdenního sledování (Haluzík M et al., Diabetes Obes Metab 2020).

Vliv hypoalbuminemie na riziko hypoglykemie

Pozorovaný rozdíl v glykemické kontrole mezi oběma bazálními analogy 2. generace, vyjádřený redukcí HbA_1c, může mít vztah k odlišné farmakokinetice a farmakodynamice obou inzulinů. Inzulin degludek po injekci do podkoží vytváří multihexamery, které se postupně uvolňují do cirkulace, kde se vážou na albumin (> 99 % degludeku je vázáno na sérový albumin). Nízká hodnota albuminu v krvi (hypoalbuminemie) vede ke zvýšení množství volného iDeg-100 v cirkulaci, což riziko hypoglykemie zvyšuje. I když koncentrace albuminu několikanásobně převažují koncentrace iDeg-100 (> 10 000×), vykazují cirkadiánní rytmus s nejnižšími hodnotami v noci. To se může projevit v nárůstu volného inzulinu v noci s četnějšími hypoglykemiemi. Navíc o vazbu na albumin soutěží v nočním čase i volné mastné kyseliny, jejichž koncentrace v noci narůstá a může způsobit uvolnění inzulinu z albuminu.

Naproti tomu inzulin Gla-300 se na albumin neváže, a proto na jeho působení koncentrace albuminu nemá vliv. Pozvolné uvolňování Gla-300 do cirkulace souvisí s nízkým pH jeho suspenze a tvorbou precipitátů při neutrálním pH v podkoží.

Kawaguchi Y et al. ve své analýze publikované v Diabetes Therapy prokázali, že u nemocných s diabetem 2. typu a sérovými koncentracemi albuminu < 38 g/l je léčba Gla-300 spojena s nižším výskytem celkových i nočních hypoglykemických příhod oproti iDeg-100, který je vázán právě na albumin (Kawaguchi Y, Diabetes Ther 2019). Stejní autoři také zjistili, že cut-off sérová koncentrace albuminu, kdy narůstá riziko nočních hypoglykemií, je při albuminemii < 38 g/l. Tyto závěry korespondují s již zmíněnou subanalýzou studie BRIGHT u populace pacientů se sníženou renální funkcí (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²), u nichž došlo k výraznějšímu zlepšení metabolické kompenzace bez nárůstu hypoglykemií. Připomeňme, že nemocní se sníženou renální funkcí mají tendenci k nižším hladinám albuminu, přitom podle odhadů může diabetickým onemocněním ledvin (DKD), charakterizovaným poklesem eGFR < 60 mm/min/1,73 m², trpět téměř 50 % diabetické populace.

Podobně se můžeme s nižší hladinou albuminu poměrně často setkat též u seniorů. A také v jejich případě další subanalýza studie BRIGHT potvrdila, že u starší populace (> 70 let) vykazuje Glar-300 oproti iDeg-100 lepší účinnost při stejném riziku hypoglykemií.

Inzulinoterapie jako účinná ekonomicky dostupná volba

Shrneme-li tedy problematiku hypoalbuminemie, dá se říci, že by lékař měl být při volbě bazálního inzulinu obezřetný u poměrně velkého množství rizikových pacientů, zejména u starší populace a nemocných s renální či jaterní insuficiencí.

Dodejme, že mnoho pacientů s DKD, kteří by byli preferenčně indikováni k léčbě inhibitory SGLT2 a agonisty GLP-1, nedosáhne úhradových kritérií platných pro tato moderní antidiabetika a k tomu preferují léčbu hrazenou ze zdravotního pojištění. Vzhledem k tomu, že metformin či sulfonylurea jsou buď přímo kontraindikovány, nebo nejsou u nemocných s významným poklesem glomerulární filtrace doporučeny, může být u těchto nemocných inzulinoterapie často jedinou z limitovaných možností farmakologické léčby. Léčba bazálním inzulinem je využitelná od počínajících do vysoce pokročilých stadií CKD a je plně hrazena z veřejného zdravotního pojištění.

(red)