Další slibné výsledky s PCSK9 inhibitory

V roce 2003 byl poprvé popsán význam PCSK9 inhibitorů a za 12 let poté byly globálně schváleny a registrovány ke klinickému použití, včetně České republiky, 2 přípravky: alirocumab (Praluent; Sanofi) a evolocumab (Repatha; Amgen). 

Pacientům je podávána bílkovina, která vyvolává určitou imunitní odpověď. Zhruba 5 % nemocných vyvine protilátky specifické proti těmto monoklonálním protilátkám. Nicméně jen asi v 0,3 % případů jsou to neutralizující protilátky, které vyřadí efekt přípravku. Zdá se tedy, že PCSK9 inhibitory jsou z tohoto pohledu bezpečné.

Studie s evolocumabem

Dvě velké klinické studie poskytly data k registraci obou nových přípravků a k jejich schválení ke klinickému použití. První z nich se týkala evolocumabu – byla publikována v březnu 2015 a vycházela z programu OSLER, zahrnujícího řadu různých nemocných, kteří byli randomizováni v léčbě evolocumabem v poměru 2:1. Šlo o pacienty z fáze II a III na monoterapii, dále o nemocné, kteří byli léčeni statinem pro hypercholesterolemii, intolerantní jedince ve studiích GAUSS 1 a 2, skupinu pacientů s familiární hypercholesterolemií (FH) a další. 

Do studie bylo zahrnuto 2976 pacientů léčených evolocumabem oproti 1489 pacientům, kteří tento přípravek nedostávali. Pacienti byli sledováni s mediánem skoro jeden rok. Cílem nebyla primárně KV mortalita a morbidita, ale především sledování efektivity. V souboru bylo poměrně dost KV rizikových pacientů, rizikové parametry vykazovalo 80 % z nich. 

U standardní léčby byla hladina LDL-cholesterolu (LDL-C) 3,1 mmol/l, pokud byl přidán evolocumab, snížila se tato hodnota na 1,3 mmol/l. Došlo i k významnému snížení lipoproteinu Lp(a) o 26 %, což je velmi slibné a řada pacientů z toho bude profitovat. U kompozitního endpointu – složeného z úmrtí, infarktu, hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris, cévní mozkové příhody (CMP), tranzitorní ischemické ataky či srdečního selhání – se potvrdilo, že léčba evolocumabem vedla ke statisticky významné redukci počtu těchto příhod. Ani pacienti léčení na velmi nízkou hladinu LDL-cholesterolu nevykazovali jiný výskyt nežádoucích účinků než všichni ostatní. 

Studie s alirocumabem

Druhá studie, týkající se alirocumabu, byla zveřejněna v polovině dubna 2015 a zúčastnila se jí i centra v České republice. Proti placebu zde byl subkutánně podáván alirocumab (150 mg 1× za 14 dní). Pacienti byli zařazeni, pokud měli FH, zvýšené KV riziko a LDL-C ≥ 1,81 mmol/l. Vysoké procento pacientů trpělo ischemickou chorobou srdeční, o něco více bylo diabetiků a všichni nemocní, pokud mohli, byli léčeni i dalšími hypolipidemiky. Primární parametr, tedy snížení cholesterolu, ukázal statisticky významné výsledky: z hodnoty 3,17 mmol/l došlo k redukci na 1,5 mmol/l. Podobně jako u studie věnované evolocumabu ukázal složený KV a mortalitní endpoint významný rozdíl v mortalitě pacientů. 

Podle údajů, nedávno prezentovaných na kongresu AHA, týkajících se výskytu a hladin plazmatické glukózy a hladin glykovaného hemoglobinu u pacientů léčených alirocumabem oproti nemocným na placebu (Colhoun et al.), nebyl po průměrné době sledování (78 týdnů) pozorován rozdíl. Není tedy patrný žádný vztah mezi léčbou PCSK9 inhibitory a přechodem k porušené toleranci glukózy nebo k diabetes mellitus.

Co přinese budoucnost?

Objevila se už řada metaanalýz. Jedna z nich se týkala morbidity a mortality. Zahrnovala 12 studií s FH, 9 s non-FH a 2 studie s pacienty, kteří netolerují statiny. Méně než 6 měsíců trvalo 17 studií, 2 studie 6–12 měsíců a 4 déle než rok (nejdelší téměř 2 roky). Data, týkající se mortality, hovořila statisticky významně ve prospěch léčby PCSK9 inhibitory, podobné to bylo v případě výskytu infarktu myokardu a nestabilní anginy pectoris. Neobjevil se žádný významný rozdíl v nežádoucích účincích. V průměru došlo ke 45% snížení LDL-cholesterolemie v rozsahu poklesu LDL-C o 25–69 %.

Co tedy vyplývá z výsledků klinických studií s PCSK9? Je možné odhadnout, jaká je cílová populace pro léčbu. Vypadá to, že riziko diabetu zde pravděpodobně není, že neurokognitivní změny pravděpodobně nenastávají (protože účinné látky nepronikají do mozku), že nedochází k ovlivnění parametrů, jako je krvácivé CMP, že léčba nesouvisí s produkcí cholesterol independentních hormonů, nemá vliv na imunitní systém a že protilátky se vytvářejí jen v nízkém procentu.

PCSK9 inhibitory se aktuálně „řítí do cíle“ podobně jako Bondův Aston Martin DB10, který dokáže zrychlit na 100 kilometrů za 3,2 sekundy. Odborná veřejnost netrpělivě čeká, kam až vlastně dojedou. To bude známo někdy na přelomu let 2017–2018, kdy budou zveřejněny výsledky velkých studií FOURIER, SPIRE a ODYSSEY OUTCOMES, které momentálně testují PCSK9 inhibitory na KV mortalitu.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na 19. kongresu o ateroskleróze přednesl: 
prof. MUDr. Vladimír Bláha, CSc., 
III. interní gerontometabolická klinika LF UK a FN Hradec Králové