Další posun: identifikovány nové rizikové geny pro vznik roztroušené sklerózy

Příčiny vzniku roztroušené sklerózy (MS) nejsou dosud zcela vyjasněny, ale předpokládá se, že důležitou roli hraje řada environmentálních a genetických faktorů. Jejich různorodost je důvodem, proč je vznik a průběh tohoto onemocnění mezi pacienty velmi variabilní. Jedním z hlavních cílů výzkumu je proto najít a validovat spolehlivé biomarkery, které by pomohly v přesné diagnostice a určení prognózy nemocných.

Výzkumný tým působící v Číně provedl několikastupňovou analýzu genů, které by mohly být spjaty s abnormálními hladinami určitých proteinů v centrální nervové soustavě osob s MS. Soustředil se na specifickou oblast v mozku, která byla v dřívějších výzkumech spojena s náchylností k tomuto onemocnění, a to na dorzolaterální prefrontální kortex. Ten se podílí na výkonných funkcích, jako je plánování a pracovní paměť. Cílem experimentu bylo identifikovat proteinové biomarkery MS spojené se stavbou genomu a vygenerovat některé slibné cíle pro budoucí patogenetické studie. Výsledky byly nedávno publikovány v Annals of Clinical and Translational Neurology.

Genom a proteom, to je, oč tu běží

Do analýzy byla zařazena data necelých patnácti tisíc pacientů s MS (n = 14 802) a více než dvaceti šesti tisíc zdravých jedinců (n = 26 703) z celogenomové asociační studie (genom-wide assocition study, GWAS) a dále ze dvou celoproteomových asociačních studií (proteome-wide association study, PWAS).

Studie GWAS sbírají velké množství genetických a klinických údajů. S jejich pomocí se pak vědci snaží identifikovat genetické změny, které by mohly být spojeny s určitou chorobou nebo klinickým znakem. Studie PWAS mají podobný cíl, ale v tomto případě se místo variace genů analyzují změny v množství proteinů.

V experimentu byly údaje z GWAS integrovány do souborů dat ze dvou různých PWAS, přičemž každý obsahoval 376 a 152 osob. Cílem bylo objevit změny v DNA u pacientů s MS, které zároveň vedly ke změně hladin určitých proteinů v jejich mozku. Z celkového počtu 51 identifikovaných genů v kombinovaném souboru dat, u kterých bylo významné pojítko s rizikem vzniku MS, bylo šest genů nezávisle identifikováno ve dvou souborech dat PWAS. Těchto šest genů pak bylo označeno za „vysoce rizikové“.

Aktivita genů v mozkové tkáni

Geny byly dále validovány pomocí měření jejich aktivity v určitých mozkových oblastech, která byla porovnávána s jejich aktivitou v mozkových tkáních zdravých osob. Tento krok je velmi důležitý, protože ne všechny cílové geny identifikované v rámci GWAS a PWAS pak reflektovaly měřitelné fyziologické změny v tkáních.

Ze šesti identifikovaných genů byly významné rozdíly v jejich aktivitě u osob s MS a u zdravých kontrol pozorovány pouze u tří genů – SHMT1, FAM120B a ICA1L. Konkrétně aktivita SHMT1 a FAM120B byla zvýšena v bílé hmotě centrální nervové soustavy, tvořené nervovými vlákny, a naopak gen ICA1L byl méně aktivní v šedé hmotě, sestávající hlavně z těl nervových buněk. Tyto rizikové geny ovlivnily prostřednictvím procesu genové exprese a translace množství proteinů v mozku, čímž zvýšily riziko MS.

Při podrobnějším pohledu na jednotlivé oblasti mozku bylo zjištěno, že aktivita SHMT1 byla vyšší jak v aktivních, tak inaktivních ložiscích MS v bílé hmotě, nikoliv ale v normálně vyhlížející tkáni. Naopak genová aktivita FAM120B byla zvýšena v obou typech lézí i v normálně vyhlížející tkáni bílé hmoty, zatímco aktivita genu ICA1L byla nižší jak v aktivních, tak inaktivních ložiscích i v normální tkáni šedé hmoty mozkové.

Cíl pro výzkum budoucí terapie?

Gen SHMT1 byl se vznikem MS spojen již dříve, avšak tato studie jako první identifikovala jako rizikové geny navíc FAM120B a ICA1L. Podle autorů se opět podařilo vnést trochu světla do patogeneze onemocnění a identifikovat slibné cíle pro další výzkum budoucí terapie.

Soubory dat z GWAS a PWAS, které byly v těchto analýzách použity, pocházely primárně z evropské populace, což mohlo limitovat validitu výsledků. Dalším omezením pak byl menší vzorek souboru dat z PWAS. Bude proto třeba doplnit další studie, provedené na větší a etnicky různorodější populaci.

(red)