Kdy je u nemocných s roztroušenou sklerózou vhodné ukončit léčbu modifikující chorobu?

Roztroušená skleróza (MS) je velmi heterogenní onemocnění a v čase se u daného jedince mění jak její patofyziologický podklad, tak klinická manifestace. K dispozici je nemalé množství chorobu modifikujících léků, které průběh choroby různě efektivně ovlivňují. Existuje populace nemocných, u nichž by bylo možné zvážit ukončení terapie? Máme k dispozici data podporující tento krok? Na tyto otázky se ve své prezentaci v rámci kongresu ACTRIMS-ECTRIMS 2020 snažil odpovědět prof. John Richard Corboy, MD, FAAN, z University of Colorado v americkém Denveru.

22. prosinec 2020

Roztroušená skleróza (MS) je heterogenní onemocnění. Léze v bílé hmotě jsou obvykle aktivní v nižším věku (20–30 let) a se stoupajícím věkem se pravděpodobnost výskytu zánětlivých lézí snižuje. Příčinou jsou změny v patologických procesech probíhajících v CNS a v mechanismech onemocnění (Lassmann H et al., Nat Rev Neurol 2012). Stejně tak jako se mění patofyziologický podklad choroby (v iniciální fázi je dominující zánět, v průběhu času spíše neurodegenerativní změny), pozorujeme i v jejím průběhu významné klinické rozdíly. Ataky jsou mnohem častější v mladší populaci a postupně jich ubývá. Navzdory klesajícímu počtu relapsů v pozdějším věku ale roste disabilita nemocných a kognitivní dysfunkce při progredující atrofii mozku. Postupem času se zvětšuje celková nálož lézí na magnetické rezonanci (MR), ale nález aktivních ložisek vychytávajících gadolinium (Gd+) se naopak objevuje s nižší frekvencí. „Můžeme tedy říci, že v průběhu nemoci jsou u jednoho pacienta pozorovány změny v patofyziologickém mechanismu roztroušené sklerózy a zároveň i v jejím radiologickém a klinickém obrazu,“ shrnuje úvod J. R. Corboy.

Věk a roztroušená skleróza

„Z databází roztroušené sklerózy ve Spojených státech amerických víme, že 46 % osob s touto diagnózou je starších 55 let a že nejvyšší podíl nemocných je ve věkové skupině 55–64 let. V současnosti máme k dispozici velký počet léků modifikujících chorobu. Co ale dosud nevíme, je fakt, jakou roli tato terapie hraje u jednotlivých osob v různém věku a stadiu choroby,“ uvádí J. R. Corboy a zaměřuje se na to, co nám o stáří pacientů říkají klinická hodnocení. Ve 29 analyzovaných randomizovaných klinických studiích (RCT) se maximální věk pohyboval nejčastěji okolo 55 let (průměrně 36); a 47 let to bylo u relaps-remitentní, respektive progredující MS. Byly i studie, kde maximální stáří přesahovalo 55 let, ale pouze tři z nich dosáhly stanoveného primárního cíle. Máme tedy k dispozici velmi málo dat o účinnosti léků modifikujících chorobu (DMT – disease modifying therapy) ve věkové kategorii nad 55 let.

Z metaanalýz a mnoha analýz podskupin v různých randomizovaných klinických studiích fáze III víme, že z léčby nejvíce benefitují mladší jednotlivci s aktivním onemocněním. Takové výsledky ukázala například kombinovaná analýza dvou podobně designovaných studií, z nichž jedna probíhala v Evropě a druhá v Severní Americe. V těchto hodnoceních byly zařazeny osoby se sekundárně progresivní MS, které byly randomizovány buď k terapii interferonem beta-1b, nebo placebem. V evropské studii byl zaznamenán významný rozdíl v čase do potvrzené progrese ve prospěch aktivní léčby. V severoamerickém hodnocení ale nikoliv a onemocnění sledovaných pacientů navíc progredovalo obecně pomaleji. Proč tomu tak bylo? „Důvodem byly zřejmě rozdílné vstupní charakteristiky pacientů v jednotlivých studiích. Do té evropské byli, v porovnání se severoamerickou, zařazeni nemocní přibližně o 7 let mladší, s významně vyšší četností relapsů v posledních dvou letech před randomizací a se signifikantně vyšším průměrným počtem aktivních lézí. Závěr se tedy nabízí – mladší osoby s aktivní chorobou měly z léčby větší klinický benefit,“ shrnuje prezentované závěry J. R. Corboy (Kappos E et al., Neurology 2004). A podobný trend lze pozorovat ve více dalších výzkumech, pokud se výsledky stratifikují dle věku populace. Další prezentovaná data dokonce v některých studiích u jednotlivců starších 40 let neprokázala rozdíl v porovnání s placebem (Hutchinson M et al., J Neurol 2009) a stejné závěry přinesla velká metaanalýza účinnosti DMT, v níž byl nulový rozdíl efektu terapie v porovnání s placebem u osob ve věku 53 let a starších, přičemž byl zaznamenán jasný trend klesajícího klinického benefitu terapie s věkem (Weideman AM et al., Front Neurol 2017).

Jak si vedou pacienti, kteří svou léčbu z různých důvodů ukončili?

Z prezentovaných dat lze vyvodit, že efekt terapie se s rostoucím věkem a nižší aktivitou onemocnění snižuje. Víme ale, co se ve skutečnosti děje s jednotlivci, kteří DMT ukončili? Tomu se věnovalo několik studií a trochu očekávaně byla potvrzena větší pravděpodobnost relapsu po ukončení terapie u mladších jedinců s vyšší aktivitou choroby. V jedné z prezentovaných studií bylo průměrné stáří zařazených osob 38 let. U těch, kteří byli z různých důvodů bez medikace, došlo u 44 % k relapsu a u 21 % k progresi onemocnění. Při věkově specifické subanalýze se ukázalo, že pacienti ve věku ≥ 45 let, kteří zároveň neprodělali relaps ≥ 4 roky před ukončením DMT, měli o 94 % nižší riziko relapsu v porovnání s osobami mladšími 45 let nebo těmi, které v průběhu čtyř let před ukončením léčby relaps prodělaly (Bsteh G et al., Mult Scler 2017).

Novější analýza databáze MS z francouzského regionu Lotrinska ukázala podobné výsledky. Průměrný věk osob ve zkoumaném souboru byl 54 let, úroveň jejich disability byla mírná (průměrné EDSS = 3,1) a poslední relaps prodělaly před více než pěti lety. Nebyl pozorován statisticky významný rozdíl v riziku relapsu (p = 0,61) ani v riziku progrese disability (p = 0,22) u nemocných, kteří pokračovali v medikaci oproti těm, kteří ji ukončili (Kaminsky A-L et al., J Neurology 2020). „V klinické praxi je velmi důležité vzít v potaz očekávání a přání pacienta. Jak tedy na možnost vysazení léčby nahlížejí samotní pacienti?“ ptá se J. R. Corboy.

Zdroj: Shutterstock

Ochota vzdát se léčby je nízká

V roce 2019 byl ve Spojených státech proveden průzkum, který se snažil nalézt odpověď na položenou otázku. Z tisícovky pozvaných pacientů s MS vyplnilo dotazník 377 osob. Průměrné stáří respondentů bylo 56 let, z 80 % to byly ženy, dvě třetiny užívaly DMT více než pět let a asi polovina z dotazovaných užívala injekční přípravky, čtvrtina pak perorální. Pouhých 12 % osob odpovědělo, že by pravděpodobně nebo velmi pravděpodobně na ukončení léčby přistoupilo, pětina si nebyla jistá a zbytek by raději svou terapii užíval i dál (McGinley MP et al., Mult Scler 2019). „A tyto závěry jen potvrzují naši každodenní zkušenost z ambulancí. Pacienti nám často říkají, že mají stabilní onemocnění a že riziko v podobě vysazení medikace podstoupit nechtějí,“ uvádí J. R. Corboy a doplňuje, proč je diskuse na toto téma velmi těžká: „Problém je, že nemáme data z randomizovaných klinických studií, která by nám jasně řekla, jaký je nejlepší a nejefektivnější přístup.“

Probíhající klinický výzkum

V současnosti probíhají tři randomizovaná klinická hodnocení, která sledují vliv ukončení DMT na další vývoj choroby. Studie DISCOMS zařadila 255 subjektů v 18 centrech v USA. Vstupní kritéria byl věk ≥ 55 let, absence relapsu během posledních pěti let při terapii nebo změn na MR v posledních třech letech. Nemocní byli randomizováni k pokračování v medikaci vs. k jejímu ukončení a budou sledováni po dobu 24 měsíců. Primárně se hodnotí četnost nových relapsů nebo T2 lézí na MR. Zatím jsou k dispozici vstupní demografické a klinické charakteristiky dané populace. Průměrný věk je 63 let, 83 % tvoří ženy, 90 % osob jsou běloši, průměrná doba od posledního relapsu činí 13 let a 83 % nemocných trpí relaps-remitentní formou MS. Přes 70 % zařazených užívá injekční léčbu, průměrné EDSS je rovno 3,3 (značící mírnou disabilitu), a pacientem hlášená disabilita (PDDS – patient determined disease steps) je rovněž mírná (PDDS = 2). Více než 75 % sledovaných bylo s dosavadní terapií velmi spokojeno nebo spokojeno, 15 % vykazovalo neutrální postoj a pouze 7 % udávalo nespokojenost. Studie bude ukončena v srpnu 2021 a šest měsíců poté lze očekávat publikaci výsledků.

Další dvě hodnocení probíhají v Evropě – ve Francii a Nizozemsku. Jejich ukončení je plánováno na rok 2024, respektive 2026. „Všechny tyto studie nám dají data z randomizovaného, zaslepeného pozorování a odpovědí nám na otázku, zda je v tomto kontextu (vyšší věk a nižší aktivita onemocnění) bezpečné terapii modifikující chorobu ukončit,“ uzavírá J. R. Corboy.

Závěr

Obraz MS se v průběhu času mění, a to jak svým patofyziologickým podkladem, tak i radiologickým a klinickým obrazem. Dostupná terapie modifikující chorobu je nejefektivnější u mladších osob s aktivním onemocněním a u starších pacientů lze při pacientově motivaci k tomuto kroku zvážit její ukončení. Větší jistotu o bezpečnosti tohoto kroku přinesou teprve data z randomizovaných studií, které v současnosti probíhají. Většina léčených se však vysazení medikace bojí a je otázkou, zda i jasné závěry z klinických výzkumů budou stačit k jejich přesvědčení.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na ACTRIMS-ECTRIMS 2020 přednesl:
prof. John R. Corboy, MD, FAAN, University of Colorado, Denver, USA
„When is it appropriate to discontinue disease modifying therapy in multiple sclerosis“

Komentář

Ukončení podávání léčiv modifikujících chorobu (DMT), jak zmiňuje ve své přednášce prof. J. R. Corboy, by mělo být založeno na shodě pacienta a ošetřujícího lékaře. Prvním krokem je identifikovat pacienty se stabilizovanou roztroušenou sklerózou (MS). Publikované studie obvykle zařazovaly pacienty bez anamnézy klinické či rezonanční aktivity v trvání 3–5 let, od věku 45–55 let (Kaminsky A-L et al., J Neurology 2020; Bsteh G et al., Mult Scler 2017). Prvním problémem je otázka, zda jsou sledované parametry, jako je absence relapsů, EDSS a magnetická rezonance (MR), dostatečným ukazatelem stability po vysazení. V práci Anne‑Laure Kaminsky bylo ve skupině pacientů, jimž byla léčba vysazena, signifikantně vyšší riziko dřívějšího dosáhnutí EDSS 6, a to i přestože u pouze malé části nemocných došlo v pěti letech sledování k atace (16 %) nebo k nové lézi sytící se gadoliniem na MR (Kaminsky A-L et al., J Neurology 2020). Pacienty, kteří mají z jakéhokoliv důvodu vysazenu DMT, je tedy nutné pečlivě sledovat nejen rezonančně, ale i klinicky, zejména v době dostupného léku snižujícího riziko disability i u sekundární formy MS. Opatrnost je nutná, i pokud bereme v potaz věk pacienta – u 10–20 % nemocných začíná MS ve věku vyšším než 40 let, a tito pacienti (zejména muži) mají vyšší riziko dosažení disability oproti skupině se začátkem v mladším věku (D’Amico E et al., Eur J Neurol 2018). I přesto, že metaanalýzy potvrzují vyšší riziko relapsu u mladších jedinců s vysokou aktivitou choroby před zahájením léčby (Knox KB et al., Int J MS Care 2020), ani vyšší věk tedy rozhodně není sám o sobě rozhodujícím faktorem. Další otázkou je možnost vysazení léků vyšší linie, zejména při riziku rebound fenoménu po natalizumabu a fingolimodu.

Ukončení léčby DMT, zejména vzhledem k faktu, že dosud nemáme spolehlivý biomarker aktivity onemocnění ani dlouhodobá data z intervenčních prospektivních studií, není tedy v současné době možné považovat za plně bezpečné ani ve vyšším věku u stabilizovaného pacienta s MS. Pokud je nemocný motivován k ukončení léčby i přes edukaci ošetřujícím lékařem, pak jsou nutné pravidelné klinické a rezonanční kontroly, s intervencí v případě opětovné evidence aktivity choroby.

MUDr. Martin Elišák, Ph.D.
Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha

Literatura

Bsteh G, Feige J, Ehling R, et al. Discontinuation of disease-modifying therapies in multiple sclerosis – Clinical outcome and prognostic factors. Mult Scler 2017; 23(9): 1241–1248.

D’Amico E, Patti F, Zanghì A, et al. Late-onset and young-onset relapsing-remitting multiple sclerosis: evidence from a retrospective long-term follow-up study. Eur J Neurol 2018; 25(12): 1425–1431.

Kaminsky A-L, Omorou AY, Soudant M, et al. Discontinuation of disease-modifying treatments for multiple sclerosis in patients aged over 50 with disease Inactivity. J Neurol 2020; 267(12): 3518–3527.

Knox KB, Saini A, Levin MC. The dilemma of when to stop disease-modifying therapy in multiple sclerosis: A narrative review and Canadian regional reimbursement policies. Int J MS Care 2020; 22(2): 75–84.

Reklamní sdělení