Možnosti správné diagnostiky a následné léčby sekundárně progresivní RS v kontextu nedávných studií – dokončení

Vzhledem ke komplexní patologii sekundárně progresivní roztroušené sklerózy jsou potřebné nové diagnostické biomarkery, a především nová léčiva s jiným mechanismem účinku, který bude reflektovat odlišnou imunopatogenezi u progresivních forem, a dokáže je, na rozdíl od současných léků první volby, stabilizovat. O možnostech správné diagnostiky a následné léčby v kontextu nedávných studií hovoří doc. MUDr. Dana Horáková, Ph.D., z Neurologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze.

Jak na klinickou diagnostiku sekundárně progresivní roztroušené sklerózy (SPRS)? „Chceme-li pacienta léčit, musíme správně určit, v které fázi se nachází, protože je jasné, že zatímco v počátečním stadiu budou dobře fungovat léky ovlivňující pohyb lymfocytů směrem do centrálního nervového systému, v pozdní fázi potřebujeme posílit protizánětlivou složku úplně jiným způsobem,“ uvádí D. Horáková. Ve druhé fázi nemoci se léky, které byly na počátku účinné, do CNS ani nedostanou, protože bariéra není tak prostupná jako ve stavu akutního zánětu.

Jak ale správně určit, kam už nemoc u konkrétního pacienta dospěla? Je to poměrně jednoduché v případě, že je choroba úplně na začátku nebo naopak téměř na konci progrese. U nemocných nacházejících se ve střední části vývojové křivky může správná diagnostika činit problém. „Žádná magická hranice mezi relabující remitentní roztroušenou sklerózou (RRRS) a SPRS neexistuje,“ konstatuje D. Horáková.

Definice SPRS říká, že tato fáze se projevuje stabilní progresí, s nasedajícími relapsy nebo bez nich, s častými fázemi plateau a pouze minoritními zlepšeními, a následuje po jasně definovaném stadiu RRRS. „V praxi to většinou vypadá tak, že se příznaky zhoršují, k jejich úpravě nedochází, navíc se zhoršují i kognitivní funkce, těžší průběh vyřazuje pacienty z běžného pracovního procesu. Tito lidé nejsou dementní, jako například u Alzheimerovy nemoci, velice dobře si uvědomují, co se s nimi děje, a upadají do frustrace a beznaděje ze ztráty nezávislosti,“ popisuje D. Horáková.

K vyjádření škály disability se používá dobře známá škála EDSS, která obsahuje deset stupňů; přechod mezi RRRS a SPRS se předpokládá někde mezi třetím a pátým stupněm. „Určitým pokusem o objektivní zhodnocení zejména pro oblast klinických studií je práce, která vzešla z velké mezinárodní studie MSBase. Základem práce bylo hodnocení dvou set pacientů třemi různými neurology, kteří klinicky stanovovali diagnózu. Následně se vzala kombinace různých parametrů z oné velké studie, a vzešla z toho nová definice, která vykazovala největší přesnost ve srovnání s dvěma stovkami klinicky diagnostikovaných pacientů,“ vysvětluje D. Horáková.

Finální definice tedy říká, že pacient musí mít:

• zhoršení alespoň o jeden stupeň EDSS (u nemocných s EDSS ≤ 5,5) nebo o půl stupně EDSS (při EDSS ≥ 6,0),
• minimální EDSS pro diagnózu SPRS je 4,0,
• minimálně pyramidový FS 2 (vyjadřuje parézu, popřípadě jinou těžší motorickou poruchu),
• konfirmovanou progresi za tři měsíce (včetně konfirmace FS).

„Tato definice je objektivní nástroj, který lze využít v klinických studiích. Běžně se k diagnostice nepoužívá – může pro nás však představovat určité vodítko,“ upřesňuje D. Horáková.

O omezeních ve využití samostatné škály EDSS vypovídá následující kazuistika: „Naší pacientkou je žena, ročník 1991, s počátkem nemoci v roce 2008, kdy jí bylo 17 let. Začínala na EDSS 2, v průběhu deseti let měla jeden relaps. Z klinického hlediska se tedy zdá velmi stabilní. Co však tak stabilní není, je vyšetření kognitivních funkcí. Od roku 2012 jsme jí pravidelně dělali test SDMT (Symbol Digit Modalities Test) zaměřený na rychlost zpracování informace. Během šesti let jsme zaznamenali pokles o 20 bodů SDMT, což je velmi vysoké číslo. Jelikož ale dívka začínala z vysokého nadprůměru SDMT, jak je u mladých běžné, propad ji zařadil jen někam na střed Gaussovy křivky, tedy při běžném klinickém vyšetření nebyl v podstatě vůbec znatelný. S postupujícími lety se ale deficit, který během let nabrala, ukáže, a tato pacientka už dejme tomu ve svých 40 letech nebude kognitivně v pořádku,“ popisuje D. Horáková.

Je třeba zaměřit se spíše na tzv. EDSS-Plus, což je rozšířená verze původní stupnice, která zaznamenává i vyšetřování kognitivních funkcí. „Alespoň jednoduchý test SDMT bychom měli provést od prvního okamžiku, kdy toho pacienta vidíme,“ doporučuje D. Horáková.

Určitým nástrojem, který by mohl při diagnostice napomoci, je volně přístupný dotazník MSProDiscuss. „Je to pomůcka především pro neurology, kteří nestanovují standardně EDSS. Jedná se o webový interaktivní nástroj/dotazník, v němž se řeší témata jako aktivita onemocnění z hlediska relapsů, MRI nálezů a podobně. Když ho vyplníte, ukáže se vám pravděpodobnost, s jakou konkrétní pacient přejde do SPRS,“ vysvětluje D. Horáková. Dotazník funguje na základě analýzy dat z RWE studie, která identifikovala faktory, jež byly hnací silou rozdílu mezi RRRS a SPRS. Používá systém dotazů vyvinutý na základě kvalitativních rozhovorů s pacienty a lékaři, a dat ze studií z reálné praxe.

Co diagnostika pomocí radiologických vyšetření?

Bylo by jistě ideální umět diagnostikovat pouze pomocí MRI nebo CT scanů, nicméně bohužel ani tento způsob není jednoduchý. Jednak jde o pozvolný vývoj atrofických změn, kde se hranice stanovuje podobně špatně jako u klinických projevů, jednak o nejednoznačnost některých nálezů. „Je velmi zajímavé, že když se podíváte na dlouhodobé scany z MRI, může se u mnoha pacientů zdát, jako by ubylo lézí nebo se jejich počet stabilizoval. Bohužel to ale nebývá pravda. V oblasti ložisek dochází k atrofizaci a neurodegenerativní procesy likvidují poškozenou tkáň tím způsobem, že jí opticky ubývá. Současně to ale znamená, že ubývá mozkové tkáně celkově, například zaznamenáváme zvětšení komor,“ popisuje D. Horáková. Atrofie není rozhodně spojena se zlepšením klinických projevů a je jedním ze znamení přechodu do SPRS.

Lze ovlivnit SPRS?

Cílem je ovlivnit první fázi, v podstatě zabránit tomu, aby se zánět dostal z periferie do mozku. „Dnes máme poměrně široký repertoár léků, které používáme. Je potřeba být agresivní, včas eskalovat léčbu, a tímto způsobem pacienty stabilizovat,“ popisuje D. Horáková. V dnešní době existují důkazy, že tento přístup přináší ovoce. Ukazuje se, že v čím pozdější dekádě pacient onemocněl, tím nižší byla pravděpodobnost, že se dostane do EDSS 6 v nízkém věku. Při srovnání let 1980 a 2011 si lze povšimnout markantního rozdílu. V osmdesátých letech mělo přes 80 % nemocných starších 55 let EDSS 6. V roce 2011 se toto číslo dostalo, zásluhou včas podané účinné léčby, pod 20 %.

Velmi citovanou prací je studie z loňského roku, která hodnotila tři skupiny. „Jednak to byla skupina MSBase obsahující přes tisíc pacientů, potom neléčená skupina z Velké Británie a třetí skupina léčená alemtuzumabem. Následně došlo k matchingu podle věku, pohlaví a dalších faktorů a hodnotila se pravděpodobnost přechodu do SPRS,“ říká D. Horáková. Ve všech skupinách vyšlo, že pokud sledovaná osoba užívala jakýkoliv typ léčby, doba do progrese se oproti neléčeným nemocným signifikantně prodloužila (Brown JWL et al., JAMA 2019;321:175–187).

„U některých z pacientů si však se současnými terapeutickými možnostmi nevystačíme. Potřebujeme více protizánětlivé léky, které budou současně neuroprotektivní a budou schopné ovlivnit i pozdější fáze choroby,“ upozorňuje D. Horáková. V dnešní době je zkoumán nemalý počet molekul, které by mohly mít tento potenciál. „Nyní je důležité léčit i pacienty se SPRS tím, co máme k dispozici. Když se vrátím k oné francouzské studii a zjištění, že jakmile přejdeme do SPRS, progrese postupuje zcela nezadržitelně, tak při použití dat z MSBase to až tak nezadržitelné není, a tím klíčovým faktorem zpomalení je pokračující léčba,“ uvažuje D. Horáková (Kalincik T et al., Brain 2017;140:2426–2443).

Až 40 % nemocných s RRRS přejde do SPRS během 6–10 let od prvních projevů choroby. SPRS představuje podstatný dopad na rodinný i pracovní život nemocných a je spojena s vyšší mírou hospitalizace. Její diagnostika je problematická a obvykle probíhá retrospektivně na základě historie postupného zhoršování. „Vzhledem ke komplexní patologii SPRS jsou potřebné nové diagnostické biomarkery, a především také nová léčiva s jiným mechanismem účinku, který bude reflektovat odlišnou imunopatogenezi u progresivních forem, a dokáže je, na rozdíl od současných léků první volby, stabilizovat,“ uzavírá D. Horáková.

(red)

PRVNÍ ČÁST ZDE