Progresivní formy roztroušené sklerózy ve světle nových poznatků – 1. ČÁST

Doc. MUDr. Dana Horáková, Ph.D., z Neurologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze se v rámci edukační platformy RS Akademie, organizované společností Novartis, věnovala progresivní formě roztroušené sklerózy. Ve své prezentaci se soustředila převážně na nové poznatky z oblasti etiopatogeneze nemoci, na adekvátní diagnostiku a management pacientů v tomto stadiu.

Klinické fenotypy roztroušené sklerózy (MS) byly popsány v 90. letech 20. století (Lublin FD et al., Neurology 1996). Klasický průběh, který pozorujeme u 80–85 % nemocných, je zpočátku typický jasně definovanými atakami, mezi kterými jsou různě dlouhá období stabilizace; jde o tzv. relabující-remitentní (RR) stadium. Po různě dlouhé době tito pacienti přecházejí do fáze, kdy se postupně zhoršuje jejich klinický stav – jde o sekundárně progresivní (SP) onemocnění.

Dalším fenotypem je primárně progresivní forma, postihující 10–15 % nemocných, která postrádá typické časné ataky. Jak takový jednotlivec vypadá, popisuje D. Horáková následovně: „Pacient s touto formou není schopen říci, že minulé úterý začal hůře vidět nebo chodit. Typicky přichází s tím, že asi od jara, ale možná už od podzimu hůře chodí. Vlastně vůbec neví, kdy přesně jeho problém začal. Dochází k pozvolnému progredujícímu zhoršování klinického stavu.“

Nejtěžší formou MS je pak progredující-relabující typ. Ten se vyskytuje u méně než 5 % pacientů. Po první atace se klinický stav nemocného neupravuje a na něj pak nasedají další ataky.

Modifikátory průběhu choroby

V posledních letech, se zvyšujícími se znalostmi etiopatogeneze a s lepšími paraklinickými vyšetřovacími metodami, došlo k úpravě klinického popisu progresivní MS. Cílem je totiž zahájit terapii v co nejčasnější fázi onemocnění, kdy dominují zánětlivé procesy. Byly proto definovány tzv. modifikátory průběhu MS, které ukazují na to, zda je ještě přítomen zánětlivý potenciál. Prvním je aktivita onemocnění, která je definována relapsem či přítomností nové léze na magnetické rezonanci (MR). Druhým je progrese, hodnocená pomocí klinického vyšetření. Kombinacemi těchto modifikátorů lze popsat čtyři fenotypy progresivní MS: aktivní s progresí/bez progrese a neaktivní s progresí/bez progrese (Lublin FD et al., Neurology 2014). „Toto rozdělení má svůj klinický význam, protože jak víme z klinických studií, na terapii nejlépe odpovídají pacienti se zachovanou zánětlivou aktivitou. Na druhou stranu pro nemocné s neaktivní chorobou pak budou určeny jen léky neuroprotektivní,“ vysvětluje D. Horáková.

Dojde u všech pacientů ke zhoršení stavu?

Odpověď na otázku, zda u všech nemocných postupně dojde ke zhoršení klinického stavu, dostaneme z epidemiologických longitudinálních studií. Z publikovaných dat, založených na dlouhodobém sledování, vyplývá, že zhruba polovina pacientů konvertuje do sekundárně progresivní fáze přibližně 10–20 let od diagnózy MS (Koch WM et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010; Rovaris M et al., Lancet Neurol 2006; Scalfari A et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014; Skoog B et al., Brain 2012). Zároveň ale byla po 40letém sledování v jedné z těchto studií více než pětina sledovaných stále s neprogresivní chorobou a 14 % z nich v tomto stavu setrvávalo i po 50 letech (Skoog B et al., Brain 2012).

„Je třeba zdůraznit, že existuje malá skupina pacientů, přibližně 10–15 %, jejichž onemocnění nebude progredovat. Bohužel nemáme žádné spolehlivé znaky, jak tyto jedince identifikovat již na začátku. Je ale důležité nemocné multimodálně sledovat, abychom byli schopni v každém bodě určit aktivitu nemoci a podle toho přizpůsobit další léčbu,“ uvádí D. Horáková a dále vysvětluje: „Někteří pacienti totiž mohou zůstat na lécích první volby bez nutnosti eskalace terapie nebo by dokonce mohli být bez léčby. Na druhou stranu ale ve dvacetiletém až třicetiletém horizontu většina z nich, minimálně 70–80 %, do sekundárně progresivní fáze vstoupí. Vzhledem k tomu, že k diagnostice dochází v mladém věku, je tento fakt klinicky velmi významný. Bez léčby by totiž mohli být tito pacienti kolem padesátého roku věku významně invalidní.“

Má zařazení do subtypu praktický, nebo léčebný význam?

„Abychom si mohli odpovědět na otázku, zda má zařazení do subtypu praktický, či léčebný význam, musíme se podívat na nové poznatky o imunopatogenezi, které se v posledních letech velmi posunuly. Ty mají svůj praktický význam – říkají nám totiž, jaké léky bychom měli používat a jaké bychom potřebovali,“ podotýká D. Horáková. Lassmann H et al. na základě vlastního dlouhodobého výzkumu popsali a publikovali patogenetické procesy jednotlivých fází MS. V časném stadiu zánět začíná v periferii a ve vlnách vstupuje do centrálního nervového systému, je otevřená hematoencefalická bariéra, takže je na MR často viditelný enhancement gadolinia a objevují se nové fokální léze, zejména v bílé hmotě.

V pozdní, progresivní fázi, dochází ke změně charakteru zánětu. Lymfocyty setrvávají v centrálním nervovém systému a postupuje difuzní poškození bílé i šedé hmoty. Probíhá kortikální demyelinizace s výrazným postižením kortexu a tvorbou tzv. sekundárních germinálních center a dochází k pozvolné progresi již dříve vzniklých lézí. Uzavírá se hematoencefalická bariéra, za kterou se vytváří kompartment zánětu. „V tuto chvíli si zánět začíná žít vlastním životem a problém je, že většina dostupných léků se přes uzavřenou hematoencefalickou bariéru není schopna dostat,“ dodává D. Horáková.

V pozdní progresivní fázi se přidávají věkově vázané neurodegenerativní změny. Dochází k hromadění volných radikálů a železa, a k vaskulárním změnám. „Přestože samotný zánět do určité míry vyhasíná, takový pacient okolo padesátého roku posléze vstupuje do procesu stárnutí s určitým deficitem, a neurodegenerativní změny se tudíž mohou projevovat dříve a intenzivněji,“ popisuje D. Horáková (Lassmann H et al., Mult Scler 2017).

Zánět je přítomen vždy

Na buněčné a molekulární úrovni se u progresivní MS, kromě zánětu, jako hlavní patogenetické mechanismy uplatňují axonální degenerace, aktivace mikroglií, mitochondriální poškození, oxidativní stres, glutamátová excitotoxicita a iontová dysbalance (Baecher-Allan C et al., Neuron 2018; Ontaneda D et al., Continuum 2019). Bylo také prokázáno, že jednotlivá stadia MS se liší i typem imunitních procesů. Zatímco v RR fázi se zapojují převážně procesy adaptivní imunity s převahou T-lymfocytů, v pozdní, sekundárně progresivní fázi se zapojuje hlavně přirozená imunita s aktivací monocytů, mikroglie a plazmatických buněk (Baecher-Allan C et al., Neuron 2018). „Zánět je tedy přítomen ve všech stadiích MS. Na počátku je dominantní, ale i když je jiného charakteru, je přítomen i v pozdních fázích choroby – zapojují se zde jiné efektorové buňky. U nejstarších pacientů zánětlivá infiltrace sice klesá, uplatňují se u nich ale další neurodegenerativní procesy. Nepochybně budeme u této populace potřebovat nové léčebné postupy,“ vyhlíží do budoucnosti D. Horáková.

(red)

DRUHÁ ČÁST ZDE