Včasné odhalení aktivity RS – jdeme správným směrem?

První část diskuse byla věnována roli biomarkerů v prognóze průběhu onemocnění roztroušenou sklerózou (RS). Jak připomněl R. Linker, v posledních letech se vedou diskuse o využití měření sérových hladin lehkých řetězců neurofilament (NfL) v diagnostice a časném stanovení individuální prognózy pacientů stejně jako při sledování aktivity onemocnění nebo odpovědi na léčbu. Dobrá korelace mezi stanovením NfL z likvoru i séra a objemem lézí T2 v mozku i počtem Gd+ lézí v mozku a míše byla potvrzena již v roce 2017 (Disanto G et al., Ann Neurol 2017) a test na měření sérové koncentrace NfL je připraven k použití v klinické praxi.

R. Linker dále připomněl nedávná data ze studií ASKLEPIOS I a II (Ziemssen T et al., Front Immunol 2022), ze kterých vyplývá, že pacienti s vysokou výchozí hodnotou NfL v séru měli během sledování vyšší počet nových/zvětšujících se lézí T2 ve srovnání s jedinci, kteří do sledování vstupovali s nižšími sérovými hladinami NfL – a to nezávisle na tom, zda byli zařazeni ve skupině léčené ofatumumabem, nebo teriflunomidem.

Sérové koncentrace NfL v hodnocení prognózy onemocnění a volbě léčby

Z toho vyplývá otázka, jakou roli budou hrát biomarkery (včetně již zmíněného možného rutinního měření sérových koncentrací NfL) v léčbě RS, jejímž konečným cílem je předejít progresi onemocnění a invaliditě.

R. Linker konstatoval, že podle výzkumu kanadských autorů (Thebault S et al., Mult Scler Relat Disord 2022) zvýšené sérové hladiny NfL korelují s vyšší mírou progrese postižení nezávislé na relapsu (PIRA – progression independent of relapse activity). Ze studie APLIOS (Bar-Or A et al., Neurol Ther 2023) zároveň vyplynulo, že se zvyšujícími se sérovými koncentracemi NfL klesá pravděpodobnost dosažení NEDA (no evidence of disease activity).

Možnost, jak by se laboratorní biomarkery mohly přičlenit ke stávajícím klinickým nástrojům hodnocení prognózy RS, nastínil podle sdělení R. Linkera mezinárodní expertní konsenzus (Consortium of Multiple Sclerosis Centers Consensus on Neurofilament Proteins in Multiple Sclerosis, Int J MS Care 2021). U pacientů splňujících McDonaldova kritéria pro diagnózu RS by mělo být provedeno vyšetření (magnetickou rezonancí a testem na NfL) pro stanovení závažnosti, respektive prognózy onemocnění. Je-li sérová koncentrace NfL v normě, následuje podávání standardních léků modifikujících onemocnění (DMT – disease-modifying therapy). Jsou-li sérové hladiny NfL elevovány, jde o negativní prognostický faktor a mělo by to být důvodem pro volbu vysoce účinné terapie (HET – high efficacy therapy). V pravidelných intervalech (podle R. Linkera možná 6, možná až 12 měsíců) by mělo probíhat monitorování – pokud zůstávají sérové koncentrace NfL stabilní, je možno pokračovat ve stávající léčbě, při jejich zvýšení je třeba zvážit změnu DMT nebo její eskalaci.

Proč začít časně a zároveň maximálně účinně…

Prof. Diego Centonze (Università di Roma, Itálie) zdůraznil, že na rozdíl třeba od USA je v Evropě dostupnost HET často omezena jen na pozdější stadia RS. Klinické studie přitom prokazují příznivé dlouhodobé výsledky časného podání HET oproti DMT s eskalací dávky. V metaanalýze (Casanova B et al., J Pers Med 2022) se při časném užití HET prokázalo nižší riziko 6měsíčního zhoršení EDSS, nižší progrese invalidity (včetně snížení počtu pacientů, kteří v horizontu 10 let překročí hodnotu EDSS 6), nižší riziko prvního relapsu, nižší riziko konverze do sekundárně progresivní formy onemocnění a delší medián doby do trvalé akumulace postižení.

O tom, že zvolená výchozí léčebná strategie významně ovlivňuje dobu do prvního relapsu onemocnění, vypovídá i srovnání dat (Spelman T et al., JAMA Neurol 2021) ze švédské kohorty (s primární strategií HET bylo po 6 letech stále bez relapsu 75 % pacientů) a z dánské kohorty (s primární strategií eskalace DMT – po 6 letech od zahájení léčby bylo bez relapsu méně než 50 % pacientů).

… a proč s anti-CD20 monoklonálními protilátkami

B-buněčná depleční terapie monoklonálními protilátkami proti CD20 byla nepochybně průlomem v oblasti moderní vysoce účinné léčby RS. Stávající tři molekuly se liší mimo jiné objemem dávky a cestou i frekvencí podávání (vysokoobjemový intravenózní okrelizumab a ublituximab každých 24 týdnů vs. nízkoobjemový subkutánní ofatumumab jednou měsíčně), a stejně tak i poločasem a dobou do zotavení B-buněk.

Podle všech tří účastníků této odborné rozpravy je důležitým zjištěním z klinických studií fakt, že monoklonální protilátky proti CD20 nejsou asociovány se zvýšeným rizikem vážných infekcí ani malignit. „Jsou bezpečnější, než jsme si původně mysleli,“ zdůraznil R. Shin a dodal, že velmi povzbudivým zjištěním jsou pro něj data z dlouhodobého sledování pacientů ze studie ALITHIOS. Během až 5leté léčby ofatumumabem u nich zůstávaly průměrné hladiny IgG stabilní a hladiny IgM sice časem klesaly, ale stále zůstávaly nad dolní hranicí normy (Cohen JA et al., Poster 004 at AAN 2023). Při subkutánním podávání nízkoobjemového ofatumumabu tedy není pozorován pokles provázející dlouhodobé užívání vysokoobjemové intravenózní anti-CD20 terapie. To podle R. Shina umožňuje do budoucna lépe vybírat léčbu podle individuálních rizik konkrétních pacientů, pro které ostatně může být výhodou i možnost volby subkutánního léku podávaného v domácím prostředí.

(red)