Česká stopa na ASH v Atlantě!

Přečtěte si komentář k posteru z prosincového kongresu ASH v Atlantě ke studii ADMYRE, na které významně participovala dvě centra z České republiky! Popisuje randomizovanou studii fáze III (ADMYRE) srovnávající účinnost plitidepsinu v kombinaci s dexametazonem vs. monoterapii dexametazonem u pacientů s relabujícím/refrakterním mnohočetným myelomem.

Přes nesporný pokrok v léčbě mnohočetného myelomu (MM) v posledních dvou dekádách trvá nutnost identifikace nových molekul, které mohou překonat rezistenci myelomových linií obvyklou v pokročilejších fázích choroby. Studie, na níž významně participovala dvě centra z České republiky, zkoumala efekt nového cyklického depsipeptidu isolovaného z mořského strunatce Aplidium albicans. Hlavním předpokládaným mechanismem účinku plitidepsinu (komerční název Aplidin) je interakce s translačním eukaryotickým elongačním faktorem 1 (eEF1A), resp. jeho izoformou eEF1A2. Ten je zvýšeně exprimován na povrchu nádorových buněk, včetně myelomových, stimuluje jejich proliferaci a inhibuje apoptózu. Po objevu protinádorového účinku této nové molekuly v preklinických studiíchin vitro a in vivo byla zahájena řada klinických studií, které prokázaly jeho jistý efekt v monoterapii, zvláště u ne-kožního periferního T-lymfomu, melanomu a mnohočetného myelomu (MM). Autoři prezentují výsledky multicentrické, otevřené, randomizované studie ADMYRE, která srovnávala účinnost a bezpečnost plitidepsinu v kombinaci s dexametazonem (DXM) proti monoterapii dexametazonem u pacientů z Evropy, USA, Austrálie, Nového Zélandu, Tchaj-wanu a Jižní Korey.

Metodika

Do studie byli zařazeni nemocní s relabujícím/refrakterním MM po alespoň 3, ale ne více než 6 předchozích liniích léčby, které zahrnovaly bortezomib i lenalidomid a/nebo talidomid. Plitidepsin byl podáván v dávce 5 mg/m² – D1 a 15, s DXM 40 mg – D1, 8, 15 a 22 (rameno A) nebo DXM 40 mg – D1, 8, 15 a 22 (rameno B) ve 4týdenním cyklu. Ve studii byl povolen crossover z ramene B do ramena A v případě progrese po minimálně 8 týdnech od randomizace. Primárním cílem studie byla doba do progrese (PFS), sekundárními pak celková doba přežití (OS), počet odpovědí, jejich trvání, efekt po crossover, bezpečnostní profil, a farmakokinetická a farmakodynamická analýza.

Výsledky

Do studie bylo zařazeno 255 pacientů, z nichž 171 bylo léčeno kombinaci plitidepsinu a DXM (rameno A) a 84 monoterapií DXM (rameno B). Crossover do ramene A byl proveden u 37 nemocných. Medián PFS činil 3,8 měsíce ve skupině A proti 1,9 měsíce u skupiny B (HR = 0,611; p = 0,0048). To znamenalo 39% snížení rizika progrese nebo úmrtí pro pacienty s kombinační léčbou. Trend delšího OS byl pozorován ve skupině A, s mediánem 11,6 měsíce (95% CI, 9,2–16,1 měsíce) proti 8,9 měsíce (95% CI, 6,0–15,4 měsíce) u skupiny B (HR = 0,797; p = 0,1273). Dvoustupňová analýza, která omezila vliv crossover(Latimer 2013) prokázala ještě výraznější rozdíl v OS (medián 11,6 měsíce v rameni A proti odhadovaným 6,7 měsíce v rameni B (HR = 0,667; p = 0,0069). Celková odpověď (ORR) podle nezávislé hodnotící skupiny u ramen A/B byla 13,8 % (s mediánem trvání odpovědi 12 měsíců) proti 1,7 % (1,8 měsíce u jediného nemocného v této skupině). Medián OS v rameni A byl 37,8 měsíce v případě dosažení PR, 30,3 měsíce při dosažení klinického benefitu (CBR) a 18,4 % při kontrole choroby (dosažené u 48 % nemocných)

Nejčastější laboratorními abnormalitami bez ohledu na vztah k léčbě stupně 3–4 byly: anemie (31,3 % vs. 35,4 %), trombocytopenie (21,9 % vs. 27,9 %), neutropenie (15,7 % vs. 5,1 %), vzestup kreatinkinázy (20 % vs. 0 %), ALT (14,5 % vs. 0 %) a AST (8,9 % vs. 0 %). Nejčastějšími nežádoucími účinky stupně 3–4 spojenými s léčbou byla slabost (10,8 % vs. 1,2 %), myalgie (5,4 % vs. 0 %) a nauzea (3,6 % vs. 1,2 %). Téměř ve všech případech byly toxické projevy přechodné a reverzibilní. Ukončení terapie pro nežádoucí účinky bylo hlášeno u 9 % pacientů v rameni A, 6,5 % v rameni B (při výrazně kratším trvání léčby) a 13,5 % u nemocných po crossover.

Závěr

Inovativní mechanismus účinku u MM, účinnost v uvedené studii fáze III spolu se signifikantním prodloužením intervalů PFS a OS (a pozoruhodnou dobou trvání odpovědi u výrazně předléčených pacientů) a současně s uspokojivou tolerancí ukázal plitidepsin jako další lék pro léčbu MM, kdy je u forem rezistentních a/nebo relabujících na současné léky tendence ke zvýšené expresi eEF1A2.

prof. MUDr. Ivan Špička, CSc.,
I. Interní klinika – klinika hematoonkologie 1. LF UK a VFN v Praze