Co také zaznělo na XXIII. Pařízkových dnech – nové léky v indikaci RRMM

5. únor 2016

Hematologové si 9.–10. března na svém tradičním setkání v Ostravě připomněli řadu sdělení, která zazněla na kongresu ASH loni v San Diegu, a na která se zatím ani na našich stránkách nedostalo.

Prof. MUDr. Roman Hájek, CSc., přednosta Kliniky hematoonkologie LF OU a FN Ostrava, předseda České myelomové skupiny (CMG), připomněl výsledky klinických studií se čtyřmi molekulami, které by mohly otevírat nové obzory v léčbě relabujícího/refrakterního mnohočetného myelomu (RRMM).

Pembrolizumab

Inhibitory kontrolních bodů imunitní reakce vtrhly jako vlna tsunami do onkologie – a nevyhýbají se ani hematoonkologii v indikaci léčby mnohočetného myelomu (MM). „I když data zatím nejsou tak přesvědčivá, jaká bychom si je přáli vidět, v některých studiích se jedná alespoň o příslib,“ konstatoval R. Hájek.

Mezi ty „slibné“ nepochybně patří výsledky klinické studie fáze II s pembrolizumabem, antagonistou receptoru pro membránový protein programované buněčné smrti 1 (PD-1), které na loňském ASH představili Ashraf Z. Bardos et al.

Pembrolizumab byl zkoušen v kombinaci s pomalidomidem a dexametazon v léčbě RRMM u pacientů s mediánem trvání onemocnění 4 roky od diagnózy a středním počtem tří předchozích linií léčby. Ze 45 pacientů, kteří dokončili studii, bylo refrakterních k léčbě inhibitory proteazomu 79 %, lenalidomidem 90 % a kombinací imunomodulačních látek (tzv. IMIDů) s inhibitory proteazomu 73 %.

Míra dosažení celkových odpovědí ORR dosáhla v celé studované populaci 65 %, z toho u nemocných refrakterních ke kombinaci IMIDů s inhibitory proteazomu 68 % a u těch s vysoce rizikovou cytogenetikou 56 %. Míra dosažení klinicky prospěšných odpovědí CBR činila (ve stejném pořadí) 72 %, 69 % a 60 %. Medián doby přežití bez progrese onemocnění PFS dosáhl 17,4 měsíce. U takto silně předléčené skupiny nemocných s RRMM se tedy jedná o poměrně dobrý výsledek.

Nežádoucí účinky v souvislosti s léčbou pembrolizumabem zaznamenalo 50 % léčených, nejčastější z nich byla poněkud překvapivě pneumonitida (12 %). Většina případů byla dobře zvladatelná, jen 10 % pacientů studijní léčbu kvůli nežádoucím účinkům ukončilo.

Venetoclax

Studie fáze Ib, jejíž výsledky v San Diegu představili Phlilippe Moreau et al., se zaměřila na přidání venetoclaxu, inhibitoru antiapoptotického proteinu BCL-2, do kombinace s bortezomibem a dexametazonem. Také v tomto případě se jednalo o poměrně silně předléčenou skupinu nemocných – medián 3 linií předchozí léčby, 56 % nemocných bylo refrakterních k bortezomibu.

ORR v celé populaci dosáhla 68 %, z toho 89 % u non-refrakterních a 34 % u refrakterních k léčbě bortezomibem. ORR se lišila i podle počtu předchozích léčebných linií – od 89 % u 1–3 linií přes 55 % u 4–6 linií až k pouhým 20 % u více než 6 předchozích linií.

„Venetoclax pravděpodobně nebude u MM tak účinný, jako je u CLL, ale výsledek ORR 94 % dosažený ve studii u nemocných, kteří dosud nebyli léčeni bortezomibem a neabsolvovali v minulosti více než 3 linie léčby, si pozornost rozhodně zaslouží – stejně jako 15,8měsíční trvání odpovědi a dosažení 17,1 měsíce do progrese onemocnění,“konstatoval R. Hájek.

Selinexor

Jako třetí v pořadí se v hledáčku R. Hájka ocitla studie fáze II STORM, jejíž výsledky v San Diegu prezentovali Dan T. Vogl et al. Selinexor je perorálně podávaný lék z rodiny malých molekul, který inhibuje XPO1 (označovaný též jako exportin 1 nebo CRM1). „XPO1 je nukleární transportér většiny tumor supresorových molekul. Selinexor je první inhibitor XPO1, který způsobí retenci a aktivaci tumor supresorových molekul za přítomnosti steroidů a potlačuje expresi onkoproteinů,“ vysvětlil mechanismus účinku R. Hájek.

Studie STORM byla „ultradefinovaná“ – striktně zařadila pacienty refrakterní k léčbě lenalidomidem, pomalidomidem, bortezomibem i karfilzomibem (tzv. quad-refrakterní), nebo navíc i k léčbě protilátkou proti CD38(tzv. penta-refrakterní). Selinexor byl podáván v kombinaci s nízko dávkovaným dexametazonem, ORR dosáhla 21 % ve skupině quad-refrakterních a 20 % u penta-refrakterních pacientů. Medián PFS 2,1 měsíce sice připomíná spíše oblast léčby solidních nádorů, nicméně u nemocných, kteří jsou na samém konci svého onemocnění mnohočetným myelomem a kterým toho medicína již nemůže mnoho nabídnout, nelze lepší výsledek zatím ani očekávat.

Nelfinavir

A nakonec jeden staronový lék – perorální inhibitor HIV proteáz nelfinavir, v minulosti užívaný v léčbě HIV/AIDS. Christoph Driessen et al. jej v multicentrické studii fáze II SAKK 39/13 přidali k bortezomibu u 34 nemocných s MM, z nichž všichni již byli k léčbě bortezomibem refrakterní a v 76 % neodpovídali ani na lenalidomid. Přesto byla kombinací nelfinaviru s bortezomibem překonána získaná rezistence a bylo dosaženo ORR 65 %, což je, jak v Ostravě konstatoval R. Hájek, u těchto nemocných mimořádný výsledek.

(red)